レケンビ点滴静注200mg、他

効能・効果

• アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制

用法・用量

• 通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　本剤投与開始前に血管原性脳浮腫が確認された患者［ARIAのリスクが高まるおそれがある。］［7.1、8.1.1参照］

• 2.3　本剤投与開始前に5個以上の脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症又は1cmを超える脳出血が確認された患者［ARIAのリスクが高まるおそれがある。］［7.1、8.1.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。また、一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤はARIA管理に関する適切な知識を有する医師の下で使用し、投与開始前及び投与中は以下の点に注意すること。［1.2、7.1、11.1.2参照］

8.1.1　本剤投与開始前に、最新（1年以内）のMRI画像により、ARIAを含む異常所見の有無を確認すること。［2.2、2.3、17.1.2参照］

8.1.2　ARIAの発現は、本剤投与開始から14週間以内に多いことから、この期間は特に注意深く患者の状態を観察すること。ARIAを示唆する症状が認められた場合には、臨床評価を行い、必要に応じてMRI検査を実施すること。

8.1.3　ARIAを示唆する症状がみられない場合であっても、本剤の5回目の投与前（投与開始後2ヵ月までを目安）、7回目の投与前（投与開始後3ヵ月までを目安）及び14回目の投与前（投与開始後6ヵ月までを目安）、並びにそれ以降も定期的にMRI検査を実施し、ARIAの有無を確認すること。
画像上ARIAが検出された場合は、十分な観察の下、症状の発現に注意し、7.1項の表を参考に、必要に応じて追加のMRI検査を実施すること。

8.1.4　アポリポ蛋白E（ApoE）ε4ホモ接合型キャリアでApoEε4ヘテロ接合型キャリア及びノンキャリアよりもARIAの発現割合及び画像上の重症度、症候性ARIAの発現割合が高かったが、ApoEε4保因状況にかかわらず、8.1.1項～8.1.3項及び11.1.2項に規定のMRI検査を含むARIA管理を実施すること。なお、アルツハイマー病患者におけるApoEε4ホモ接合型キャリアの割合は約15％である。

ApoEε4遺伝子型別ARIA発現状況
ノンキャリア ヘテロ接合型キャリア ホモ接合型キャリア プラセボ 本剤 プラセボ 本剤 プラセボ 本剤 ARIA-E 0.3 5.4 1.9 10.9 3.8 32.6 ARIA-H 4.2 11.9 8.6 14.0 21.1 39.0
臨床試験での有害事象発現率（％）

8.2　1年以内の一過性脳虚血発作、脳卒中又は痙攣の既往のある患者において、本剤の投与を開始した経験はない。これらの既往がある場合は、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に判断すること。

8.3　本剤投与前に高血圧の有無を確認し、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行うこと。本剤投与中は適切な血圧管理を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤を希釈調製するときは無菌的に操作すること。本剤は単回使用とし、残液は廃棄すること。

14.1.2　必要量をバイアルから抜き取り、250mLの生理食塩液で希釈すること。

14.1.3　容器を静かに反転させて、しっかりと混和する。振とうしないこと。

14.1.4　希釈後は速やかに使用すること。なお、希釈後やむを得ず保存する場合は、2～25℃で保存し、4時間以内に使用すること。

14.1.5　希釈液は投与前に室温にして用いること。

14.1.6　他剤と混合しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　投与前に微粒子や変色がないか目視で確認すること。変色又は不透明な粒子や異物の混入が認められた場合は使用しないこと。

14.2.2　本剤は、蛋白結合性の低い0.2又は0.22ミクロンのインラインフィルターを通して投与すること。

14.2.3　投与終了後、生理食塩液で点滴ラインをフラッシュすること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤投与により、アミロイド関連画像異常（ARIA）として、ARIA-浮腫／滲出液貯留（ARIA-E）、ARIA-脳微小出血・脳表ヘモジデリン沈着症・脳出血（ARIA-H）があらわれることがある。［1.2、2.2、2.3、8.1、11.1.2参照］

(1)MRI画像上軽度かつ無症候性のARIA-E、ARIA-Hが認められた場合は、慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討すること。投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。

(2)MRI画像上中等度及び重度のARIA-Eが認められた場合は、画像所見の消失まで投与を一時中断すること。MRI画像上1cmを超える脳出血並びに中等度及び重度のARIA-Hが認められた場合は、画像所見の安定化まで投与を一時中断すること。いずれの場合も注意深く経過観察し、投与再開は慎重な臨床判断の上で行うこと。

(3)症候性ARIAが認められた場合は、これらの症状が消失するとともに、ARIA-Eでは画像所見の消失まで、ARIA-Hでは画像所見の安定化まで投与を一時中断すること。注意深く経過観察し、投与再開は慎重な臨床判断の上で行うこと。

【参考】

＜ARIAの重症度分類：MRI画像による分類＞

ARIA-E
重症度 MRI所見 軽度 脳溝、皮質、又は皮質下白質の1ヵ所に限局した、5cm未満のFluid Attenuated Inversion Recovery（FLAIR）高信号 中等度 最大径が5～10cmのFLAIR高信号が1ヵ所にみられる、又は10cm未満の高信号が複数部位にみられる。 重度 10cmを超えるFLAIR高信号で、脳回腫脹及び脳溝消失を伴う。1ヵ所又は複数ヵ所に独立した病変を認める。

ARIA-H
重症度 MRI所見 脳微小出血 脳表ヘモジデリン沈着症 軽度 新規が1～4個 1ヵ所 中等度 新規が5～9個 2ヵ所 重度 新規が10個以上 3ヵ所以上

＜ARIA発現時の対応＞

ARIA-E
画像上の重症度 臨床症状の有無 無症候性 症候性 軽度 投与継続可能注1） 症状及び画像所見消失まで投与中断注2） 中等度 画像所見消失まで投与中断注2） 重度
注1）慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。注2）注意深く経過観察し、本剤の投与再開は慎重な臨床判断の上で行うこと。

ARIA-H
画像上の重症度 臨床症状の有無 無症候性 症候性 軽度 投与継続可能注1） 症状消失及び画像所見安定化まで中断注2） 中等度 画像所見安定化まで中断注2） 重度・1cmを超える脳出血 画像所見安定化まで中断注3） 症状消失及び画像所見安定化まで中断注3）
注1）慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討し、投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。注2）注意深く経過観察し、本剤の投与再開は慎重な臨床判断の上で行うこと。注3）注意深く経過観察し、投与の中止を含め治療内容を検討すること。本剤を投与再開する場合には、慎重な臨床判断の上で行うこと。

＜ARIA発現後のMRIモニタリング＞

ARIA-E
画像上の重症度 MRIモニタリング 軽度 無症候性で投与を継続する場合、ARIA重症化の有無を確認するため、発現から約1～2ヵ月後にMRI検査の実施を考慮する。 無症候性で投与を中断する場合、又は症候性の場合は、中等度、重度のMRIモニタリングに準ずる。 中等度 発現から約2～4ヵ月後にMRI検査を実施する。画像上ARIA-Eの消失が確認されない場合は、追加のMRI検査を実施する。 重度

ARIA-H
画像上の重症度 MRIモニタリング 軽度 症候性の場合、発現から約2～4ヵ月後にMRI検査を実施する。画像上ARIA-Hの安定化が確認されない場合は、追加のMRI検査を実施する。 中等度 発現から約2～4ヵ月後にMRI検査を実施する。画像上ARIA-Hの安定化が確認されない場合は、追加のMRI検査を実施する。 重度・1cmを超える脳出血

7.2　本剤投与中は6ヵ月毎を目安に認知機能検査、患者及び家族・介護者から自他覚症状の聴取等による臨床症状の評価を行い、臨床症状の経過、認知症の重症度等から本剤の有効性が期待できないと考えられる場合は本剤の投与を中止すること。なお、本剤投与中に認知症の重症度が中等度以降に進行した患者に投与を継続したときの有効性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は、疾患の進行を完全に停止、又は疾患を治癒させるものではない。

5.2　承認を受けた診断方法、例えばアミロイドPET、脳脊髄液（CSF）検査、又は同等の診断法によりアミロイドβ病理を示唆する所見が確認され、アルツハイマー病と診断された患者のみに本剤を使用すること。

5.3　無症候でアミロイドβ病理を示唆する所見のみが確認できた者、及び中等度以降のアルツハイマー病による認知症患者に本剤を投与開始しないこと。

5.4　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国際共同第III相試験で用いられた診断基準、組み入れられた患者の臨床症状スコアの範囲、試験結果等を十分に理解した上で本剤投与の適否を判断すること。［17.1.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

アルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度認知症患者に、本剤10mg/kgを単回静脈内投与後6週間休薬^注）し、その後隔週で反復5回（計6回）静脈内投与したときの、単回及び反復5回目投与時の血清中レカネマブ濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示した。反復投与5回目におけるレカネマブのAUCに基づく累積係数は1.59であった。

注）承認された本剤の用法及び用量は、「通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注する。」である。

図1　アルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度認知症患者に、本剤10mg/kgを単回及び隔週反復静脈内投与したときの血清中レカネマブ濃度（平均値±標準偏差）

表1　アルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度認知症患者に、本剤10mg/kgを単回及び隔週反復静脈内投与したときの血清中レカネマブの薬物動態パラメータ
投与時期 Cmax（μg/mL） tmax（h） AUC（0-336h）（μg・h/mL） t1/2（h） 単回投与 （7例） 235（34.1） 2.1（1.1-2.9） 26800（6430） 159（16.0） 反復投与 5回目 （6例） 299（45.7） 2.0（1.0-4.9） 39500（7330） －
平均値（標準偏差）、ただしtmaxは中央値（最小値－最大値）

16.3　分布

母集団薬物動態解析によると、中心コンパートメントの分布容積の母集団推定値は3.24L（95％信頼区間：3.18～3.30L）である。

16.4　代謝

レカネマブは、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンG1と同様に異化作用により分解されると推察される。

16.5　排泄

最終消失相の半減期は5～7日である。
母集団薬物動態解析によると、レカネマブのクリアランスの母集団推定値は0.0154L/h（95％信頼区間：0.0147-0.0160L/h）である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
血液凝固阻止剤 ワルファリンカリウム ヘパリンナトリウム アピキサバン　等	本剤投与中に脳出血を発現した場合、出血を助長するおそれがある。併用時には脳出血の副作用に注意すること。	本剤の副作用として脳出血の報告がある。 併用により左記薬剤が出血を助長する可能性がある。
血小板凝集抑制作用を有する薬剤 アスピリン クロピドグレル硫酸塩　等	本剤投与中に脳出血を発現した場合、出血を助長するおそれがある。併用時には脳出血の副作用に注意すること。	本剤の副作用として脳出血の報告がある。 併用により左記薬剤が出血を助長する可能性がある。
血栓溶解剤 アルテプラーゼ　等	本剤投与中に脳出血を発現した場合、出血を助長するおそれがある。併用時には脳出血の副作用に注意すること。	本剤の副作用として脳出血の報告がある。 併用により左記薬剤が出血を助長する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　Infusion reaction（26.1％）

頭痛、悪寒、発熱、吐き気、嘔吐等の症状があらわれることがある。徴候や症状を注意深く観察し、異常が認められた場合は、必要に応じて本剤の注入速度を下げるか、注入を中断又は中止し適切な処置を行うこと。Infusion reactionがあらわれた場合は、次回以降の投与に際し、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬、副腎皮質ステロイドの予防的投与も考慮すること。

11.1.2　アミロイド関連画像異常（ARIA）

ARIA-EとしてARIA-浮腫／滲出液貯留（12.6％）、ARIA-HとしてARIA-微小出血及びヘモジデリン沈着（13.6％）、脳表ヘモジデリン沈着症（5.2％）、脳出血（0.4％）があらわれることがある。［1.2、7.1、8.1参照］

(1)ARIAは臨床症状を伴わないことが多いが、痙攣やてんかん重積等の重篤な事象が起こることがある。ARIAに関連する症状としては、頭痛、錯乱、視覚障害、めまい、吐き気、歩行障害等が報告されている。

(2)ARIAは再発することがあるため、投与を再開した場合は、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なMRI検査の実施を検討すること。

(3)ARIAが再発した患者において、本剤の投与を再開した経験は限られている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.5～1％未満	0.5％未満
過敏症	過敏症	皮疹	紅斑
消化器			悪心
肝臓			ALT増加
精神神経系	頭痛		めまい、平衡障害、錯乱状態、抑うつ症状、記憶障害、緊張性頭痛
一般・全身症状		倦怠感	起立性低血圧
筋骨格系			転倒
その他		注射部位反応	血中コレステロール増加、蛋白尿、注射部位血管外漏出