テオフィリン徐放錠100mg「サワイ」、他

• テオフィリン徐放DS小児用20％「トーワ」
• テオフィリン徐放U錠100mg「トーワ」
  テオフィリン徐放U錠200mg「トーワ」
  テオフィリン徐放U錠400mg「トーワ」
• テオフィリン徐放カプセル100mg「サンド」
  テオフィリン徐放カプセル200mg「サンド」
• テオフィリン徐放カプセル50mg「サンド」
• テオフィリン徐放錠50mg「サワイ」

効能・効果

• ○気管支喘息

• ○喘息性（様）気管支炎

• ○慢性気管支炎

• ○肺気腫

用法・用量

• ＜テオフィリン徐放錠100mg「サワイ」＞

  • 通常、テオフィリンとして、成人1回200mg（本剤2錠）を、小児1回100～200mg（本剤1～2錠）を、1日2回、朝及び就寝前に経口投与する。また、気管支喘息については、テオフィリンとして成人1回400mg（本剤4錠）を、1日1回就寝前に経口投与することもできる。
    なお、年齢、症状に応じ適宜増減する。

• ＜テオフィリン徐放錠200mg「サワイ」＞

  • 通常、テオフィリンとして、成人1回200mg（本剤1錠）を、1日2回、朝及び就寝前に経口投与する。また、気管支喘息については、テオフィリンとして成人1回400mg（本剤2錠）を、1日1回就寝前に経口投与することもできる。
    なお、年齢、症状に応じ適宜増減する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤又は他のキサンチン系薬剤に対し重篤な副作用の既往歴のある患者

• 2.2　12時間以内にアデノシン（アデノスキャン）を使用する患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　てんかんの患者

中枢刺激作用によって発作を起こすことがある。

9.1.2　甲状腺機能亢進症の患者

甲状腺機能亢進に伴う代謝亢進、カテコールアミンの作用を増強することがある。

9.1.3　うっ血性心不全の患者

血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　急性腎炎の患者

腎臓に対する負荷を高め、尿蛋白が増加するおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マウス、ラット、ウサギ）で催奇形作用等の生殖毒性が報告されている。また、ヒトで胎盤を通過して胎児に移行し、新生児に嘔吐、神経過敏等の症状があらわれることがある。［16.3.4参照］

9.6　授乳婦

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中に移行し、乳児に神経過敏を起こすことがある。［16.3.5参照］

9.7　小児等

9.7.1　テオフィリン血中濃度のモニタリングを行うなど、学会のガイドライン等の最新の情報も参考に、慎重に投与すること。特に次の小児にはより慎重に投与すること。成人に比べて痙攣を惹起しやすく、また、テオフィリンクリアランスが変動しやすい。［7.2、8.2、8.3参照］

・てんかん及び痙攣の既往歴のある小児

痙攣を誘発することがある。

・発熱している小児

テオフィリン血中濃度の上昇や痙攣等の症状があらわれることがある。

・6ヵ月未満の乳児

6ヵ月未満の乳児ではテオフィリンクリアランスが低く、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。乳児期にはテオフィリンクリアランスが一定していない。

9.7.2　低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。高齢者では、非高齢者に比べ最高血中濃度の上昇及びAUCの増加が認められたとの報告がある。

8.重要な基本的注意

8.1　テオフィリンによる副作用の発現は、テオフィリン血中濃度の上昇に起因する場合が多いことから、血中濃度のモニタリングを適切に行い、患者個々人に適した投与計画を設定することが望ましい。

8.2　小児、特に乳幼児に投与する場合には、保護者等に対し、発熱時には一時減量あるいは中止するなどの対応を、あらかじめ指導しておくことが望ましい。［9.7.1参照］

8.3　小児では一般に自覚症状を訴える能力が劣るので、本剤の投与に際しては、保護者等に対し、患児の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに主治医に連絡するなどの適切な対応をするように注意を与えること。［9.7.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　本剤は徐放性製剤なので、かまずに服用するよう指導すること。

14.1.2　水とともに経口投与するよう指導すること。

14.1.3　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤投与中は、臨床症状等の観察や血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること。

＜気管支喘息＞

7.2　小児に投与する場合の投与量、投与方法等については、学会のガイドライン等、最新の情報を参考に投与すること。［9.7.1参照］

＜参考：日本小児アレルギー学会：小児気管支喘息治療・管理ガイドライン＞

6～15歳では8～10mg/kg/日（1回4～5mg/kg　1日2回）より開始し、臨床効果と血中濃度を確認しながら調節する。

5.効能又は効果に関連する注意

＜喘息性（様）気管支炎＞

5.1　発熱を伴うことが多く、他の治療薬による治療の優先を考慮すること。テオフィリン投与中に発現した痙攣の報告は、発熱した乳幼児に多い。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人にテオフィリン徐放錠100mg×2錠（テオフィリンとして200mg）を単回経口投与した場合の薬物動態パラメータは下表のとおりである。

＼ 健康成人（n＝6） Cmax（μg/mL） 3.0±0.5 tmax（h） 7.2±1.6 AUC0-∞（μg・h/mL） 53.9±10.8

（平均値±S.D.）

16.1.2　反復投与

健康成人6例にテオフィリン徐放錠100mg×2錠（テオフィリンとして200mg）を12時間ごとに9回連続投与した場合のテオフィリン血清中濃度は、6回目投与後ほぼ定常状態に達した。

16.1.3　生物学的同等性試験

＜テオフィリン徐放錠100mg「サワイ」＞

テオフィリン徐放錠100mg「サワイ」とテオドール錠100mgを健康成人男子にそれぞれ2錠（テオフィリンとして200mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中テオフィリン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ
Cmax（μg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） AUC0-48hr（μg・hr/mL） テオフィリン徐放錠100mg「サワイ」 3.89±0.47 8.5±1.2 14.8±2.8 96.54±14.49 テオドール錠100mg 3.87±0.45 7.8±1.0 14.4±2.4 92.49±12.06
（Mean±S.D.）

血清中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

消化管からほぼ100％吸収される。

16.3　分布

16.3.1　分布容積

一般に約0.45L/kgとされている。

16.3.2　蛋白結合率

約60％

16.3.3　組織への移行性

ラットに¹⁴C-theophyllineを経口投与した場合、テオフィリン及びその代謝物が特異的に分布、蓄積する臓器は認められなかった。

16.3.4　胎児への移行性

12例の喘息を有する母親の妊娠中の平均血清中テオフィリン濃度は9.69μg/mLであり、同時に得られた平均臍帯血テオフィリン濃度は10.21μg/mLであり、有意差を認めなかった。［9.5参照］

16.3.5　乳汁中への移行性

5例の授乳婦を対象にテオフィリンの血清中濃度と乳汁中濃度を検討したところ、乳汁／血清中濃度比は平均で0.7であった。［9.6参照］

16.4　代謝

健康成人にテオフィリン徐放錠100mg×2錠（テオフィリンとして200mg）を経口投与した場合、テオフィリンは主として肝臓で代謝され、尿中代謝物は1,3-dimethyluric acid、1-methyluric acid及び3-methylxanthineが同定された。
テオフィリンの代謝にはP450の分子種のうちCYP1A2が主たる分子種として、3A4や2E1がマイナーな分子種として関与することが示唆されている。［10.参照］

16.5　排泄

テオフィリン徐放錠100mg×2錠（テオフィリンとして200mg）を投与後48時間に健康成人の尿中に排泄される未変化のテオフィリンは投与量の約8％、代謝物は約80％であった。

16.8　その他

16.8.1　テオフィリンの治療上有効な血清中濃度は5～20μg/mLであり、20μg/mLを超えると中毒作用が発現することがある。

16.8.2　生物学的同等性試験

＜テオフィリン徐放錠200mg「サワイ」＞

テオフィリン徐放錠200mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、テオフィリン徐放錠100mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
アデノシン （アデノスキャン） ［2.2参照］	本剤によりアデノシンによる冠血流速度の増加及び冠血管抵抗の減少を抑制し、虚血診断に影響を及ぼすことがある。アデノシン（アデノスキャン）を投与する場合は12時間以上の間隔をあけること。	本剤はアデノシン受容体に拮抗するため、アデノシンの作用を減弱させる。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
他のキサンチン系薬剤 （アミノフィリン水和物、ジプロフィリン、カフェイン等） 中枢神経興奮薬 （エフェドリン塩酸塩、マオウ等） ［13.1参照］	過度の中枢神経刺激作用があらわれることがある。 副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	併用により中枢神経刺激作用が増強される。
交感神経刺激剤 （β刺激剤） （イソプレナリン塩酸塩、クレンブテロール塩酸塩、ツロブテロール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、プロカテロール塩酸塩水和物等）	低カリウム血症、心・血管症状（頻脈、不整脈等）等のβ刺激剤の副作用症状を増強させることがある。 副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	心刺激作用をともに有しており、β刺激剤の作用を増強するためと考えられる。 低カリウム血症の増強についての機序は不明である。
ハロタン	不整脈等の副作用が増強することがある。また、連続併用によりテオフィリン血中濃度が上昇することがある。 副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	テオフィリンとハロタンの心臓に対する作用の相加又は相乗効果と考えられる。
ケタミン塩酸塩	痙攣があらわれることがある。 痙攣の発現に注意し、異常が認められた場合には抗痙攣剤の投与など適切な処置を行うこと。	痙攣閾値が低下するためと考えられる。
シメチジン メキシレチン塩酸塩 プロパフェノン塩酸塩 アミオダロン塩酸塩 ピペミド酸水和物 シプロフロキサシン ノルフロキサシン トスフロキサシントシル酸塩水和物 パズフロキサシンメシル酸塩 プルリフロキサシン エリスロマイシン クラリスロマイシン ロキシスロマイシン チクロピジン塩酸塩 ベラパミル塩酸塩 ジルチアゼム塩酸塩 フルボキサミンマレイン酸塩 フルコナゾール ジスルフィラム デフェラシロクス ［13.1参照］	テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。 副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	肝代謝酵素が阻害され、テオフィリンクリアランスが低下するため、テオフィリン血中濃度が上昇すると考えられる。
アシクロビル バラシクロビル塩酸塩 インターフェロン イプリフラボン シクロスポリン アロプリノール ［13.1参照］	テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。 副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	テオフィリン血中濃度の上昇によると考えられる。
リファンピシン フェノバルビタール ランソプラゾール リトナビル	テオフィリンの効果が減弱することがある。 テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと。	肝代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。
フェニトイン カルバマゼピン	テオフィリン及び相手薬の効果が減弱することがある。 テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと。 また、相手薬の効果減弱や血中濃度の低下に注意すること。	肝代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。
ジピリダモール	ジピリダモールの作用を減弱させることがある。	アデノシン拮抗作用による。
ラマトロバン	ラマトロバンの血中濃度が上昇することがある。	ラマトロバンの血中濃度上昇についての機序は不明である。
リルゾール	リルゾールの作用を増強（副作用発現）するおそれがある。	in vitro試験でリルゾールの代謝を阻害することが示唆されている。
タバコ ［13.1参照］	禁煙（禁煙補助剤であるニコチン製剤使用時を含む）によりテオフィリンの中毒症状があらわれることがある。 副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	喫煙により肝代謝酵素が誘導され、テオフィリンクリアランスが上昇し、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。また、禁煙により血中濃度が上昇すると考えられる。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。	セイヨウオトギリソウにより誘導された肝代謝酵素が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、副作用の発現に伴い本剤を減量又は投与を中止した場合には、テオフィリン血中濃度を測定することが望ましい。

11.1.1　痙攣、意識障害（いずれも頻度不明）

痙攣又はせん妄、昏睡等の意識障害があらわれることがあるので、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。

11.1.2　急性脳症（頻度不明）

痙攣、意識障害等に引き続き急性脳症に至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。

11.1.3　横紋筋融解症（頻度不明）

脱力感、筋肉痛、CK上昇等に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うとともに横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.4　消化管出血（頻度不明）

潰瘍等による消化管出血（吐血、下血等）があらわれることがある。

11.1.5　赤芽球癆（頻度不明）

貧血があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.6　アナフィラキシーショック（頻度不明）

アナフィラキシーショック（蕁麻疹、蒼白、発汗、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。

11.1.7　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

肝機能障害（AST、ALTの上昇等）、黄疸があらわれることがある。

11.1.8　頻呼吸、高血糖症（いずれも頻度不明）

注）発現頻度は、製造販売後調査の結果を含む。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、副作用の発現に伴い本剤を減量又は投与を中止した場合には、テオフィリン血中濃度を測定することが望ましい。

	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
過敏症		そう痒感、発疹	蕁麻疹、固定薬疹、紅斑（多形滲出性紅斑等）
精神神経系	頭痛、不眠、めまい、振戦	しびれ、不随意運動、筋緊張亢進	神経過敏（興奮、不機嫌、いらいら感）、不安、耳鳴
循環器	動悸、不整脈（心室性期外収縮等）	頻脈、顔面潮紅、顔面蒼白
消化器	悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、下痢、消化不良（胸やけ等）	しゃっくり
泌尿器	蛋白尿		頻尿
代謝異常	血清尿酸値上昇、CK上昇
肝臓	ALT、ALP、LDHの上昇	ASTの上昇	γ-GTPの上昇
血液	貧血		好酸球増多
その他		倦怠感、むくみ、胸痛	関節痛、四肢痛、発汗、低カリウム血症、鼻出血、しびれ（口、舌周囲）

注）発現頻度は、製造販売後調査の結果を含む。