ウルティブロ吸入用カプセル

効能・効果

• 慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β₂刺激剤の併用が必要な場合）

用法・用量

• 通常、成人には1回1カプセル（グリコピロニウムとして50μg及びインダカテロールとして110μg）を1日1回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある。］［8.3参照］

• 2.2　前立腺肥大等による排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある。］［9.1.6参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　甲状腺機能亢進症の患者

甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。

9.1.2　心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、QT間隔延長等）のある患者

交感神経刺激作用等により症状を悪化させるおそれがある。

9.1.3　心不全、心房細動、期外収縮の患者又はこれらの既往歴のある患者

心不全、心房細動、期外収縮が発現又は悪化するおそれがある。

9.1.4　糖尿病の患者

血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること。高用量のβ₂刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある。

9.1.5　てんかん等の痙攣性疾患のある患者

痙攣の症状を悪化させるおそれがある。

9.1.6　前立腺肥大（排尿障害がある場合を除く）のある患者

排尿障害が発現するおそれがある。［2.2参照］

9.1.7　気管支喘息を合併した患者

気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

9.1.8　低酸素血症の患者

血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある。［11.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害のある患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者

治療上の有益性と危険性を勘案して慎重に投与し、副作用の発現に注意すること。グリコピロニウムの血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。インダカテロールの動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されている。また、グリコピロニウム及びインダカテロールの動物実験で胎盤通過性が報告されている（グリコピロニウム：マウス、ウサギ、イヌ、インダカテロール：ラット）。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。グリコピロニウム及びインダカテロールの動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

本剤の臨床試験において、尿路感染の発現率はプラセボ群に比べて本剤投与群で高く、高齢になるとともに発現率が高くなる傾向が認められた。それぞれの発現率は、65歳未満ではプラセボ群0％、本剤群1.1％、65歳以上75歳未満ではプラセボ群0.7％、本剤群2.1％、75歳以上ではプラセボ群2.8％、本剤群3.5％であった。

8.重要な基本的注意

8.1　用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。

8.2　吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがある。気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8.3　本剤の投与時に、本剤が目に入らないように患者に注意を与えること。また、結膜の充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼の不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合、急性閉塞隅角緑内障の徴候の可能性がある。これらの症状が発現した場合には、可及的速やかに医療機関を受診するように患者に注意を与えること。［2.1参照］

8.4　本剤の交感神経刺激作用により脈拍増加、血圧上昇等の心血管系症状があらわれるおそれがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8.5　過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、1日1回を超えて使用しないよう注意を与えること。本剤の気管支拡張作用は通常24時間持続するので、その間は次の投与を行わないこと。［13.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　吸入前

(1)医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。

(2)吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。

(3)本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。

14.1.2　吸入時

本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと。［7.1参照］

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は吸入用カプセルであり、必ず本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと。［14.1.2参照］

7.2　本剤は1日1回、一定の時間帯に吸入すること。吸入できなかった場合は、可能な限り速やかに1回分を吸入すること。ただし1日1回を超えて吸入しないこと。

7.3　本剤を他の長時間作用性抗コリン剤、長時間作用性β₂刺激剤又はこれらを含む配合剤と同時に使用しないこと。［15.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。

5.2　本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したとき、グリコピロニウム及びインダカテロールの血漿中濃度はそれぞれ5分及び15分で最高値に達した。

日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの薬物動態パラメータ
N Tmax（h） Cmax（pg/mL） AUC（pg・h/mL） グリコピロニウム 8 0.083（0.083～0.083） 186±83.4 200±65.6 インダカテロール 8 0.25（0.25～0.25） 309±75.4 703±177
Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す

日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの血漿中濃度推移

平均値＋標準偏差

16.1.2　反復投与

健康成人に本剤50/110μgを1日1回14日間反復吸入投与したとき、グリコピロニウムの暴露量は、グリコピロニウム50μg単剤投与時又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用投与時と類似した。健康成人に本剤50/110μgを1日1回14日間反復吸入投与したとき、インダカテロールの暴露量は、インダカテロール150μg単剤投与時又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用投与時と比較してわずかに低下した（外国人のデータ）。

健康成人に本剤50/110μg、グリコピロニウム50μg単剤、インダカテロール150μg単剤又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用を1日1回14日間反復吸入投与したときの血漿中濃度推移

グリコピロニウム

インダカテロール

平均値

16.2　吸収

健康成人に本剤を吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティは約40％及び47％～66％と推定された（外国人のデータ）。

健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの血漿中暴露量に対する肺吸収及び消化管吸収の寄与はそれぞれ約90％及び約10％であった（外国人のデータ）。

健康成人にインダカテロールを経口投与したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46％であり、インダカテロールは消化管からも吸収されることが考えられた（外国人のデータ）。

16.3　分布

グリコピロニウムのヒト血漿中蛋白結合率は1～10ng/mLの濃度範囲で38％～41％であった。健康成人にグリコピロニウムを静脈内投与したときの定常状態時及び消失相での分布容積はそれぞれ83L及び376Lであった（外国人のデータ）。

インダカテロールのヒト血清中蛋白結合率は94％～95％であった。健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった（外国人のデータ）。

16.4　代謝

In vitro試験において、グリコピロニウムの主な代謝物は、水酸化による一水酸化体、二水酸化体、並びに加水分解で生じたカルボン酸誘導体であった。酸化的代謝には複数のCYP分子種の関与が考えられた。
グリコピロニウム吸入投与時のカルボン酸誘導体の血漿中暴露量は未変化体と同程度であった。慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、抱合代謝物は尿中に投与量の約3％排泄された（外国人のデータ）。

健康成人男子に¹⁴Cインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された。インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された（外国人のデータ）。

16.5　排泄

日本人健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの未変化体の尿中排泄量は、投与量の13.0％～15.5％であった。

グリコピロニウムの腎クリアランスは21.4～23.5L/hであり、尿細管分泌の関与が考えられた。グリコピロニウムの腎クリアランス及び腎外クリアランスは、それぞれ全身クリアランスの60％～70％及び30％～40％であった。グリコピロニウムを吸入投与したときの消失半減期は33～57時間であった（外国人のデータ）。

日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6％～1.9％であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に¹⁴C標識したインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、投与量の85％が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7％であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54％）及び水酸化代謝物（投与量の24％）が主であった（日本人及び外国人のデータ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者におけるインダカテロールの薬物動態

軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない（外国人のデータ）。

16.6.2　腎機能障害患者におけるグリコピロニウムの薬物動態

腎機能障害患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、軽度又は中等度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²以上）及び重度（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）又は透析を必要とする末期腎不全患者のAUCは、それぞれ健康成人の1.0～1.4倍及び2.1～2.2倍であった（外国人のデータ）。［9.2.1参照］

16.6.3　UGT1A1変異型を有する被験者におけるインダカテロールの薬物動態

活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった（外国人のデータ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　グリコピロニウムとシメチジン

健康成人にシメチジン800mg（経口投与）とグリコピロニウム100μg（吸入投与）を併用したとき、グリコピロニウムのAUCは22％増加し、腎クリアランスは23％低下した（外国人のデータ）。

16.7.2　グリコピロニウムのin vitro試験

グリコピロニウムはヒト肝ミクロソームCYP分子種（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1）活性を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった。CYP2D6及びCYP3A4/5（ミダゾラム水酸化）に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ100μM及び230μMであった。トランスポーターを強制発現させたMDCK II細胞を用いた検討で、グリコピロニウムはMRP2、MDR1及びBCRP（MXR）を300μMの濃度範囲まで、OATP1B1、OATP1B3、OAT1並びにOAT3を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった。OCT1及びOCT2に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ47μM及び17μMであった。ヒト初代培養肝細胞を用いた検討では、グリコピロニウムはCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、3A4のmRNA及び酵素活性を、また、CYP1A1、3A5、UGT1A1、MDR1及びMRP2のmRNAを50nMの濃度範囲まで誘導しなかった。

16.7.3　インダカテロールとエリスロマイシン

健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した（外国人のデータ）。［10.2参照］

16.7.4　インダカテロールとベラパミル

健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した（外国人のデータ）。［10.2参照］

16.7.5　インダカテロールとリトナビル

健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した（外国人のデータ）。［10.2参照］

16.7.6　インダカテロールとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した（外国人のデータ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4を阻害する薬剤 エリスロマイシン等 ［16.7.3参照］	インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある。エリスロマイシンとの併用投与によりインダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇したとの報告がある。	CYP3A4の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる。
P糖蛋白を阻害する薬剤 ベラパミル等 ［16.7.4参照］	インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある。ベラパミルとの併用投与によりインダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇したとの報告がある。	P糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる。
リトナビル ［16.7.5参照］	インダカテロールのAUCが上昇するおそれがある。リトナビルとの併用投与によりインダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇したとの報告がある。	CYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝及び排泄が阻害されると考えられる。
QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤 MAO阻害剤 三環系抗うつ剤等	QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある。	いずれもQT間隔を延長させる可能性がある。
交感神経刺激剤	インダカテロールの作用が増強するおそれがある。	交感神経刺激剤との併用により、アドレナリン作動性神経刺激が増大する可能性がある。
キサンチン誘導体 ステロイド剤 利尿剤 サイアザイド系利尿剤 サイアザイド系類似利尿剤 ループ利尿剤 ［11.1.1参照］	低カリウム血症による心血管事象（不整脈）を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること。	キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある。 ステロイド剤及びこれらの利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある。
β遮断剤（点眼剤を含む）	インダカテロールの作用が減弱するおそれがある。やむを得ず併用する場合には、心選択性β遮断剤が望ましいが、注意すること。	β遮断剤との併用により、インダカテロールの作用が拮抗される可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）［9.1.8、10.2参照］

11.1.2　心房細動（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	1％未満	頻度不明
感染症	上気道感染	尿路感染	鼻咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎
代謝及び栄養障害	－	－	高血糖、糖尿病
精神障害	－	－	不眠症
神経系障害	頭痛	－	感覚鈍麻、錯感覚、めまい
眼障害	－	－	緑内障
心臓障害	－	動悸、虚血性心疾患	頻脈
呼吸器障害	発声障害	咳嗽・湿性咳嗽、口腔咽頭痛・咽喉刺激感	鼻出血、鼻漏、副鼻腔うっ血、気管支痙攣
胃腸障害	口内乾燥	胃腸炎	消化不良、嘔吐、齲歯
過敏症	－	発疹	血管浮腫、蕁麻疹、そう痒症
筋骨格系障害	－	筋痙縮	筋肉痛、筋骨格痛、四肢痛、頚部痛
腎及び尿路障害	－	尿閉	膀胱閉塞
全身障害	発熱	末梢性浮腫	疲労、無力症、胸部不快感、胸痛