今日の臨床サポート

チミペロン錠0.5mg「アメル」、他

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効能・効果/用法・用量 

効能・効果

  • 統合失調症

用法・用量

  • チミペロンとして、1日0.5~3mgよりはじめ徐々に増量し、通常成人1日3~12mgを分割経口投与する。
    なお、年齢、症状により適宜増減する。

禁忌 

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 昏睡状態の患者〔症状が悪化するおそれがある。〕
  • バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制薬の強い影響下にある患者〔中枢神経抑制作用が増強される。〕
  • 重症の心不全患者〔一過性の血圧低下、頻脈等があらわれるおそれがある。〕
  • パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者〔錐体外路症状が悪化するおそれがある。〕
  • 本剤の成分又はブチロフェノン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者
  • アドレナリンを投与中の患者(アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く)(「相互作用」の項参照)
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

注意 

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

心・血管疾患、低血圧、又はこれらの疑いのある患者[一過性の血圧低下があらわれることがある。]
てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者[痙攣閾値を低下させることがある。]
肝障害のある患者[症状が悪化するおそれがある。また、血中濃度が上昇するおそれがある。]
甲状腺機能亢進状態にある患者[錐体外路症状が起こりやすい。]
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
小児等(「小児等への投与」の項参照)
薬物過敏症の既往歴のある患者
脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者[Syndrome malin(悪性症候群)が起こるおそれがある。]

重要な基本的注意

眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
制吐作用を有するため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等の嘔吐症状を不顕性化することがあるので注意すること。
抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者に投与する場合には注意すること。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)

高齢者への投与

高齢者では、錐体外路症状等の副作用があらわれやすいので、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[類似化合物(ハロペリドール)で催奇形性を疑う症例が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。]
授乳中の婦人には授乳を中止させること。[動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されており、また類似化合物(ハロペリドール)でヒト母乳中へ移行することがある。]

小児等への投与

錐体外路症状等、中枢神経系の副作用が起こりやすい。

薬物動態

<生物学的同等性試験>
チミペロン錠0.5mg「アメル」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(チミペロンとして0.5mg)健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
判定パラメータ参考パラメータ
AUC(0→24)
(pg・hr/mL)
Cmax
(pg/mL)
Tmax
(hr)
T1/2
(hr)
チミペロン錠0.5mg「アメル」2151.49±689.37308.73±104.942.67±1.1910.29±1.28
標準製剤
(錠剤、0.5mg)
2144.03±670.32298.65±92.492.46±0.509.63±0.88
(Mean±S.D.,n=12)
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
<参考>
健康状態の良好な雄性ビーグル犬にチミペロン錠1mg「アメル」3錠(チミペロンとして3mg)、チミペロン錠3mg「アメル」1錠(チミペロンとして3mg)及びチミペロン細粒1%「アメル」0.3g(チミペロンとして3mg)を絶食単回経口投与した場合の時間-濃度曲線下面積(AUC)、最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半減期(T1/2)は下記のとおりである。
薬物動態パラメータ
nAUC(0→32)
(ng・hr/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(hr)
T1/2
(hr)
錠1mg20424.3±25.041.1±1.81.43±0.129.23±0.59
錠3mg19347.9±22.032.2±2.41.21±0.1010.98±0.66
細粒1%20374.1±27.436.6±2.31.28±0.118.96±0.44
(Mean±S.E.)
<溶出挙動>
チミペロン錠0.5mg「アメル」・錠1mg「アメル」・錠3mg「アメル」及び細粒1%「アメル」は、それぞれ日本薬局方外医薬品規格第3部に定められたチミペロン0.5mg錠・1mg錠・3mg錠・10mg/g細粒の溶出規格に適合していることが確認されている。

併用禁止 

アドレナリン
(アナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く)
ボスミン
アドレナリンの作用を反転させ、重篤な血圧低下を起こすことがある。
アドレナリンはアドレナリン作動性α及びβ刺激薬であるが、本剤のα遮断作用により、β刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されると考えられている。

併用注意 

中枢神経抑制薬
バルビツール酸誘導体等
中枢神経抑制作用が増強することがある。
用量を調節する。
相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている。
アルコール
中枢神経抑制作用が増強することがある。
相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている。
リチウム
類似化合物で心電図変化、重症の錐体外路症状、持続性のジスキネジア、突発性のSyndrome malin(悪性症候群)、非可逆性の脳障害を起こすとの報告がある。
観察を十分に行う。
機序は明らかでないが、ブチロフェノン系薬剤は脳内ドパミン受容体とアデニルシクラーゼ活性を遮断し、リチウムもアデニルシクラーゼ活性を抑制して、相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている。
メトクロプラミド
ドンペリドン
内分泌機能異常、錐体外路症状が発現しやすくなる。
相互に抗ドパミン作用を増強すると考えられている。
タンドスピロンクエン酸塩
錐体外路症状を増強するおそれがある。
タンドスピロンクエン酸塩が弱い抗ドパミン作用(D2)を有すると考えられている。
ドパミン作動薬
レボドパ等
ドパミン作動薬の作用を減弱することがある。
抗ドパミン作用を有するため、ドパミン作動性神経において、作用が拮抗すると考えられている。
カルバマゼピン
類似化合物(ハロペリドール)で作用が減弱し、運動性興奮や譫妄状態を起こすとの報告がある。
観察を十分に行う。
カルバマゼピンの肝薬物代謝酵素誘導作用により、類似化合物(ハロペリドール)の代謝が促進され、血中濃度が減少(平均60%)するとの報告がある。

重大な副作用 

Syndrome malin(悪性症候群)
無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK(CPK)の上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡した例が報告されている。
麻痺性イレウス
腸管麻痺(初期症状:食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩、腸内容物のうっ滞等)をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺が認められた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意すること。
遅発性ジスキネジア
長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。
無顆粒球症、白血球減少
無顆粒球症、白血球減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
肺塞栓症、深部静脈血栓症
抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
心室頻拍(Torsades de pointesを含む)
類似化合物(ハロペリドール)で心室頻拍(Torsades de pointesを含む)が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)
類似化合物(ハロペリドール)で、低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることが報告されているので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

その他の副作用 

下記の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

頻度不明
循環器血圧低下、頻脈、血圧上昇、胸内苦悶感、心電図変化(洞性徐脈、洞性頻脈、洞性不整脈、不完全脚ブロック、T波の変化、QT間隔の延長等)、動悸、徐脈
肝臓AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇等
錐体外路症状アカシジア(静坐不能)、パーキンソン症候群(手指振戦、固縮、流涎等)、ジスキネジア(痙攣性斜頸、顔面及び頸部の攣縮、後弓反張、眼球回転発作、構音障害、舌のもつれ等)、嚥下困難、歩行異常
視調節障害、かすみ目
過敏症発疹等
血液貧血、白血球増加、血小板減少、血小板増加、血糖値低下、血糖値上昇等
消化器口渇、食欲不振、便秘、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、食欲亢進
内分泌月経異常、乳汁分泌、乳房痛、血中プロラクチン値上昇注2)
精神神経系睡眠障害、痙攣、意識障害、錯乱、眠気、不安・焦躁、興奮・易刺激性、めまい・ふらつき、頭痛、知覚異常、衝動行為、性的高揚、抑うつ、しびれ感等
その他倦怠感、脱力感、立ちくらみ、鼻閉、発汗、排尿障害、発熱、総コレステロール上昇、BUN上昇、クレアチニン値上昇、尿蛋白・ウロビリノーゲン・尿糖等の判定が偽陽性ないし陽性化、浮腫、耳鳴、鼻血

注2)本剤は中枢のドパミン神経系に対して抑制的に作用するため、血中プロラクチン値が上昇することがある。

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