シルニジピン錠5mg「JG」、他

• シルニジピン錠5mg「NIG」
  シルニジピン錠10mg「NIG」
  シルニジピン錠20mg「NIG」

効能・効果

• 高血圧症

用法・用量

• 通常、成人にはシルニジピンとして1日1回5～10mgを朝食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。効果不十分の場合には、1日1回20mgまで増量することができる。
  ただし、重症高血圧症には1日1回10～20mgを朝食後経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　カルシウム拮抗剤による重篤な副作用発現の既往のある患者

臨床試験では除外されている。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝機能障害のある患者

血中濃度が上昇する可能性がある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で、胎児毒性並びに妊娠期間及び分娩時間の延長が報告されている。［2.参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

低用量（例えば5mg）から投与を開始し、慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。

8.重要な基本的注意

8.1　カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量すること。なお、5mg投与より休薬を要する場合には他剤に変更する等の処置をとること。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。

8.2　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人男子6名にシルニジピン5mg、10mg、20mgを単回経口投与した時のCmaxはそれぞれ4.7ng/mL、5.4ng/mL、15.7ng/mL、AUC_0～24はそれぞれ23.7ng・hr/mL、27.5ng・hr/mL、60.1ng・hr/mLであり、用量依存的に増加した。

16.1.2　反復投与

健康成人男子6名にシルニジピン10mgを1日1回反復経口投与した時の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、投与第4日目以降は定常状態に達し、蓄積性は認められなかった。

Cmax （ng/mL） Tmax （hr） t1/2（α） （hr） t1/2（β） （hr） AUC0～∞ （ng・hr/mL） 投与第1日目 9.5±1.6 2.8±1.0 1.0±0.2 5.2±2.0 51.4±12.7 投与第4日目 13.5±5.0 3.7±0.8 － － 101.8±29.0 投与第7日目 16.5±7.9 3.0±1.3 1.1±0.6 8.1±2.7 95.5±34.5

（平均値±標準偏差）

16.1.3　生物学的同等性試験

＜シルニジピン錠5mg「JG」＞

シルニジピン錠5mg「JG」とアテレック錠5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルニジピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24 （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） シルニジピン錠5mg「JG」 11.56±6.29 2.38±1.36 2.8±1.1 2.8±1.1 アテレック錠5 10.71±5.96 2.09±0.93 2.6±1.4 3.2±1.6
（Mean±S.D.,n＝29）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

＜シルニジピン錠10mg「JG」＞

シルニジピン錠10mg「JG」とアテレック錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルニジピンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24 （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） T1/2 （hr） シルニジピン錠10mg「JG」 46.09±23.12 8.57±4.35 3.0±0.9 4.9±2.4 アテレック錠10 40.35±19.49 7.87±4.28 2.2±0.9 5.6±2.6
（Mean±S.D.,n＝28）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3　分布

血清蛋白結合率は99.3％であった。

16.4　代謝

健康成人男子における血漿中及び尿中で認められた代謝物から、主代謝経路はメトキシエチル基の脱メチル化、それに続くシンナミルエステル基の加水分解及びジヒドロピリジン環の酸化と考えられている。なお、代謝過程におけるメトキシエチル基の脱メチル化反応には主としてCYP3A4が関与し、また、一部CYP2C19が関与しているものと考えられている（in vitro）。
なお、メトキシエチル基の脱メチル化体のカルシウム拮抗作用は未変化体の1/100の活性であった。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人男子にシルニジピン10mgを1日2回^注）7日間反復経口投与した時、尿中に未変化体は検出されず、代謝物として総投与量の5.2％が排泄された。

注）本剤の承認された用法は、1日1回朝食後経口投与である。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

高血圧患者にシルニジピン10mgを単回経口投与した時の血漿中濃度推移は、腎機能の正常な患者と腎機能が低下した患者（血清クレアチニン値：1.5～3.1mg/dL）との間に差を認めなかった。
腎機能が低下した患者にシルニジピン10mgを1日1回7日間反復経口投与した時にも、血漿中濃度推移には反復投与による影響は認められなかった。

16.8　その他

シルニジピン錠20mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号　別紙2）」に基づき、シルニジピン錠5mg「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
降圧作用を有する薬剤	血圧が過度に低下するおそれがある。	相加的あるいは相乗的に作用を増強することが考えられている。
ジゴキシン	他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン等）でジゴキシンの血中濃度を上昇させることが報告されている。ジゴキシン中毒症状（悪心・嘔吐、頭痛、視覚異常、不整脈等）が認められた場合、症状に応じジゴキシンの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	機序は完全には解明されていないが、ジゴキシンの腎及び腎外クリアランスが減少するためと考えられている。
シメチジン	他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン等）の作用が増強されることが報告されている。	シメチジンが肝血流量を低下させ、カルシウム拮抗剤の肝ミクロソームでの酵素代謝を抑制する一方で、胃酸を低下させ、カルシウム拮抗剤の吸収を増加させるためと考えられている。
リファンピシン	他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン等）の作用が減弱されることが報告されている。	リファンピシンにより誘導された肝薬物代謝酵素（チトクロームP-450）がカルシウム拮抗剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている。
アゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール ミコナゾール等	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	アゾール系抗真菌剤が本剤の薬物代謝酵素のCYP3A4を阻害するためと考えられる。
グレープフルーツジュース	本剤の血中濃度が上昇することが確認されている。	発現機序の詳細は不明であるが、グレープフルーツジュースに含まれる成分が本剤の薬物代謝酵素のCYP3A4を抑制するためと考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11.1.2　血小板減少（0.1％未満）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
肝臓	AST、ALT、LDH等の上昇	Al-Pの上昇
腎臓	クレアチニン上昇、尿素窒素上昇、尿蛋白陽性	尿沈渣陽性
精神神経系	頭痛、頭重感、めまい、立ちくらみ、肩こり	眠気、不眠、手指振戦、もの忘れ	しびれ
循環器	顔面潮紅、動悸、熱感、心電図異常（ST低下、T波逆転）、血圧低下	胸痛、心胸郭比の上昇、頻脈、房室ブロック、冷感	期外収縮、徐脈
消化器	嘔気・嘔吐、腹痛	便秘、腹部膨満感、口渇、歯肉肥厚、胸やけ、下痢
過敏症	発疹	発赤、そう痒感	光線過敏症
血液	白血球数の変動、好中球の変動、ヘモグロビンの変動	赤血球数の変動、ヘマトクリットの変動、好酸球の変動、リンパ球の変動
その他	浮腫（顔、下肢等）、全身倦怠感、頻尿、血清コレステロールの上昇、CKの変動、尿酸の変動、血清Kの変動、血清Pの変動	脱力感、腓腸筋痙直、眼周囲の乾燥、目の充血刺激感、味覚異常、尿糖陽性、空腹時血糖の変動、総蛋白の変動、血清Caの変動、CRPの変動、咳嗽	耳鳴

注）発現頻度は使用成績調査を含む。