ビムパット錠50mg、他

• ビムパットドライシロップ10％
• ビムパット点滴静注100mg
  ビムパット点滴静注200mg

効能・効果

• ○てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）

• ○他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

• 成人

  • 通常、成人にはラコサミドとして1日100mgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mgとするが、いずれも1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日400mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg以下ずつ行うこと。

• 小児

  • 通常、4歳以上の小児にはラコサミドとして1日2mg/kgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kgずつ増量し、維持用量を体重30kg未満の小児には1日6mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日4mg/kgとする。いずれも1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により体重30kg未満の小児には1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日8mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg以下ずつ行うこと。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重度の肝機能障害のある患者［9.3.1、16.6.3参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心伝導障害や重度の心疾患（心筋梗塞又は心不全等）の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常（ブルガダ症候群等）のある患者

本剤のPR間隔延長作用により房室ブロック等が発現するおそれがある。［8.3、10.2、11.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度腎機能障害のある患者［7.1、16.6.1参照］

9.2.2　血液透析を受けている末期腎機能障害患者［7.1、16.6.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害のある患者

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［2.2、16.6.3参照］

9.3.2　軽度又は中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）［7.2、16.6.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

ラットにおいて胎児移行性が認められている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

9.7.1　低出生体重児、新生児、乳児又は4歳未満の幼児に対する臨床試験は実施していない。

9.7.2　小児患者の部分発作に対する単剤療法に関する臨床試験は国内・海外ともに行われていない。

9.8　高齢者

一般に高齢者では生理機能が低下している。［16.6.4参照］

8.重要な基本的注意

8.1　連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。

8.2　浮動性めまい、霧視、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

8.3　PR間隔の延長があらわれることがあるので、本剤の投与中は第二度以上の房室ブロック等に関連する症状（頻脈、脈拍数減少、脈拍不整、頭部ふらふら感、失神、動悸、息切れ等）の発現に注意すること。本剤の投与中にそのような症状があらわれた場合には、医師の診察を受けるよう患者及びその家族等に指導すること。心伝導障害や重度の心疾患（心筋梗塞又は心不全等）の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常（ブルガダ症候群等）のある患者、PR間隔の延長を起こすおそれのある薬剤を併用している患者等では、本剤投与開始時及び本剤投与中は心電図検査を行うなど、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。［9.1.1、10.2、11.1.1参照］

8.4　易刺激性、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。［8.5、15.1参照］

8.5　患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。［8.4、15.1参照］

8.6　複視、霧視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。［15.2.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　クレアチニンクリアランスが30mL/min以下の重度及び末期腎機能障害のある患者には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25％減量とするなど慎重に投与すること。また、血液透析を受けている患者では、1日用量に加えて、血液透析後に最大で1回用量の半量の追加投与を考慮すること。［9.2.1、9.2.2、16.1.2、16.6.1、16.6.2参照］

7.2　軽度又は中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25％減量とするなど慎重に投与すること。［9.3.2、16.6.3参照］

7.3　本剤の1日最高用量は体重30kg未満の小児では1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児では1日8mg/kgである。本剤を1日8mg/kgを超えて投与している体重30kg未満の小児が、成長に伴い安定的に体重が30kg以上となった場合には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮したうえで、適切な用量を検討すること。なお、急激な減量は避けること。

＜強直間代発作＞

7.4　本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること。［臨床試験において、強直間代発作に対する本剤単独投与での使用経験はない。］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　成人

(1)単回投与

健康成人男性18例にラコサミド100、200、400mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後0.5～4時間でCmaxに達し、t_1/2は約14時間であった。AUC及びCmaxは投与量に比例して増加した。

単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量 100mg 200mg 400mg 例数 12 11 12 AUC0-∞（μg・h/mL） 57.0［20.4］ 116.4［18.2］ 219.1［16.1］ AUC0-t（μg・h/mL） 55.0［18.7］ 112.1［17.1］ 212.5［15.0］ Cmax（μg/mL） 2.96［15.2］ 5.84［25.0］ 11.8［15.4］ tmax（h） 1.00（0.50-4.00） 1.00（0.25-1.50） 1.00（0.50-4.00） t1/2（h） 14.0［20.2］ 14.6［13.0］ 13.7［15.3］ CL/F（L/h） 1.75［20.4］ 1.72［18.2］ 1.83［16.1］ Vd/F（L） 35.5［13.4］ 36.3［13.0］ 36.2［12.8］
幾何平均値［CV（％）］、tmaxは中央値（範囲）

(2)反復投与

健康成人男性5例にラコサミド200mg/回を1日2回7日間反復経口投与したとき、血漿中ラコサミド濃度は投与開始から3日後に定常状態に到達した。AUC_0-12hの累積係数は2.4であった（外国人データ）。

16.1.2　小児

非盲検3試験及び二重盲検1試験において6ヵ月^注1）から17歳までの小児てんかん患者414例（日本人46例を含む）から得られた血漿中ラコサミド濃度を用いて母集団薬物動態解析を行い、小児におけるラコサミドの薬物動態パラメータを推定した。本解析におけるラコサミドの投与量は2～18mg/kg/日を1日2回投与（体重50kg以上の小児での最高用量は600mg/日^注2））であった。見かけの分布容積（Vd/F）は0.71L/kg、見かけの全身クリアランス（CL/F）は体重及び年齢に依存し、体重15kgの4歳児で0.88L/h（0.058L/h/kg）、体重25kgの8歳児で1.18L/h（0.047L/h/kg）、体重40kgの12歳児で1.60L/h（0.040L/h/kg）、体重50kgの16歳児で1.83L/h（0.037L/h/kg）と推定された。［7.1参照］

注1）本剤は4歳以上の小児に対して適用を有している。

注2）本剤の承認された1日最高用量は、成人及び体重50kg以上の小児には400mg、体重30kg以上50kg未満の小児には8mg/kg、体重30kg未満の小児には12mg/kgである。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人男性24例にラコサミド300mgを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、食事はラコサミドのAUC_0-t及びCmaxに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

16.2.2　バイオアベイラビリティ

健康成人24例にラコサミド200mgを30及び60分間で単回点滴静脈内投与又は単回経口投与したとき、ラコサミドのAUC_0-t及びCmaxは同程度であり、ラコサミド錠の絶対バイオアベイラビリティはほぼ100％であった。

16.3　分布

健康成人24例にラコサミド200mgを30分間で単回点滴静脈内投与したとき、分布容積（Vd）は31.1Lであり、ラコサミド200mgを単回経口投与したとき、見かけの分布容積（Vd/F）は32.8Lであった。

in vitro（ラコサミド1.5～60μg/mL）及びex vivo（ラコサミド0.7～5.5μg/mL）試験の結果、ラコサミドの血漿蛋白結合率は15％未満であった。

16.4　代謝

ラコサミドは腎排泄及び代謝により体内から消失した。

in vitro試験の結果、薬理学的に不活性な主代謝物であるO-脱メチル体生成に主に寄与するCYP分子種は、CYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19であった。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人男性各5例に［¹⁴C］-ラコサミド100mg（40μCi）を単回経口投与及び1時間で単回点滴静脈内投与したとき、投与後168時間までに、尿中に投与量の94％及び97％が排泄され、糞中への排泄は0.5％未満であった。尿中へはラコサミド（約30～40％）、O-脱メチル体（約30％）、極性画分（約20％）及び他の微量な代謝物（0.5～2％）として排泄された（外国人データ）。

16.5.2　健康成人男性にラコサミド100～400mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までの尿中排泄率は、ラコサミド29～33％、O-脱メチル体10～15％であった。血漿中O-脱メチル体のAUC_0-tは血漿中ラコサミドの約10％であった。

16.5.3　健康成人にラコサミド200mgを30分間で単回点滴静脈内投与したとき、全身クリアランス（CL）は1.78L/hであり、ラコサミド200mgを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランス（CL/F）は1.84L/hであった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

腎機能の程度の異なる成人被験者にラコサミド100mgを単回経口投与したとき、AUC_0-tは腎機能正常者（CL_CR：≧80mL/min）と比較して、軽度低下者（CL_CR：50～＜80mL/min）では27％、中等度低下者（CL_CR：30～＜50mL/min）で22％、重度低下者（CL_CR：＜30mL/min）で59％高く、Cmaxは軽度から重度の腎機能低下者で10～14％高かった。軽度から重度の腎機能低下者におけるO-脱メチル体のAUC_0-tは腎機能正常者の1.5～4.6倍であった（外国人データ）。［7.1、9.2.1参照］

単回投与時の薬物動態パラメータ
腎機能 正常 軽度低下 中等度低下 重度低下 例数 8 8 8 8 CLCR（mL/min） ≧80 50～＜80 30～＜50 ＜30 AUC0-t（μg・h/mL） 47.0［20.8］ 59.6［17.5］ 57.6［19.0］ 74.8［26.9］ Cmax（μg/mL） 2.69［35.0］ 2.95［20.7］ 3.06［10.0］ 3.02［23.3］ tmax（h） 1.0（0.5-2.0） 0.5（0.5-1.0） 0.5（0.5-1.0） 1.0（0.5-1.5） t1/2（h） 13.2［17.6］ 18.2［18.7］ 15.4［18.9］ 18.3［27.8］ CL/F（L/h） 2.13［20.8］ 1.68［17.5］ 1.74［19.0］ 1.34［26.9］ CLR（L/h） 0.590［37.9］ 0.354［51.3］ 0.277a）［24.4］ 0.143［31.8］
幾何平均値［CV（％）］、AUC0-tは0～96時間値、tmaxは中央値（範囲）CLR：腎クリアランスa）7例

16.6.2　血液透析を受けている末期腎機能障害患者

血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者に、非透析時及び透析開始2.5時間前にラコサミド100mgを単回経口投与したとき、非透析時に比べ4時間の透析実施時ではラコサミドのAUC_0-tは46％減少し、透析による除去効率はラコサミド57％、O-脱メチル体53％であり、透析クリアランスはラコサミド140mL/min（8.40L/h）、O-脱メチル体149mL/min（8.94L/h）であった（外国人データ）。［7.1、9.2.2、13.2参照］

単回投与時の薬物動態パラメータ
血液透析 非透析時 4時間透析時 例数 8 8 ラコサミド AUC0-t（μg・h/mL） 43.2［20.2］ 23.2［15.1］ Cmax（μg/mL） 3.18［22.4］ 2.79［22.1］ tmax（h） 0.50（0.5-4.0） 0.75（0.5-2.0） t1/2（h） 19.5［19.4］ 19.2［26.8］ O-脱メチル体 AUC0-t（μg・h/mL） 6.63［74.3］ 3.43［68.5］ Cmax（μg/mL） 0.48［69.5］ 0.22［69.1］
幾何平均値［CV（％）］、AUC0-tは0～24時間値、tmaxは中央値（範囲）

16.6.3　肝機能障害患者

肝機能が中等度に低下した成人（Child-Pugh分類B）にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、健康成人に比べてラコサミドの定常状態のAUC_0-12h及びCmaxはそれぞれ61％及び50％高かった。また、体重で基準化した定常状態のAUC_0-12h及びCmaxはそれぞれ47％及び37％高かった。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）での薬物動態は検討していない（外国人データ）。［2.2、7.2、9.3.1、9.3.2参照］

定常状態の薬物動態パラメータ
肝機能 正常 Child-Pugh分類B 例数 8 8 AUC0-12h（μg・h/mL） 53.3［17.3］ 85.9［21.7］ Cmax（μg/mL） 5.83［13.3］ 8.75［18.7］ tmax（h） 1.5（0.5-2.0） 1.5（0.5-2.0） t1/2（h） 14.8［19.7］ 24.1［23.5］
幾何平均値［CV（％）］、tmaxは中央値（範囲）

16.6.4　高齢者

65歳以上の高齢男性11例及び高齢女性12例にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、45歳以下の成人男性12例と比較して、高齢男性及び女性においてラコサミドの定常状態のAUC_0-12hはそれぞれ33％及び50％高く、Cmaxはそれぞれ29％及び53％高かった。また、体重で基準化したAUC_0-12hは高齢男性及び女性においてそれぞれ26％及び23％高かった（外国人データ）。［9.8参照］

16.6.5　CYP2C19遺伝子多型

日本人及び中国人健康成人男性各18例を、CYP2C19遺伝子型に基づく代謝能分類により、急速代謝能者（UM：CYP2C19^＊1/^＊17）1例、高代謝能者（EM：CYP2C19^＊1/^＊1）17例、中間代謝能者（IM：CYP2C19^＊1/^＊2、CYP2C19^＊1/^＊3）10例、及び低代謝能者（PM：CYP2C19^＊2/^＊2、CYP2C19^＊2/^＊3）8例に分け、この集団にラコサミド100～400mgを単回経口投与したとき、ラコサミドの投与量及び体重で基準化したAUC_0-∞は、EMに比べてPMで24％、IMで10％高かった。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　薬物相互作用試験

ラコサミドは、治療血漿中濃度域でCYP1A2、2B6、2C9、2C19及び3A4に対して誘導作用を示さず、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4及び3A5に対して阻害作用を示さなかったが、CYP2C19に対する阻害作用が示唆された。

ラコサミドは、P-糖蛋白質の典型的な基質ではなく、P-糖蛋白質に対して阻害作用を示さなかった（in vitro）。

16.7.2　臨床薬物相互作用試験

(1)カルバマゼピン

健康成人男性19例に、ラコサミド（200mg/回、1日2回）の定常状態において、強いCYP3A誘導薬及び中程度のCYP2C9誘導薬であるカルバマゼピン（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、カルバマゼピンはラコサミドの定常状態のAUC_0-12h及びCmaxに影響を及ぼさなかった。健康成人男性18例に、カルバマゼピン（200mg/回、1日2回）の定常状態において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはカルバマゼピンの定常状態のAUC_0-12h及びCmaxに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

(2)オメプラゾール

健康成人男性34例に、ラコサミド（300mg）の単回経口投与において、弱いCYP2C19阻害薬であるオメプラゾール（40mg/回、1日1回）を併用反復経口投与したとき、オメプラゾールはラコサミドのAUC_0-t及びCmaxに影響を及ぼさなかった。CYP2C19基質であるオメプラゾール（40mg）の単回経口投与において、ラコサミド（300mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはオメプラゾールのAUC_0-t及びCmaxに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

(3)ミダゾラム

健康成人男性33例に、CYP3A基質であるミダゾラム（7.5mg）の単回経口投与において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはミダゾラムのCmaxを30％増加させたがAUC_0-tに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

(4)ワルファリン

健康成人男性16例に、S-ワルファリンがCYP2C9基質であるワルファリン（25mg）の単回経口投与において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはS及びR-ワルファリンのAUC_0-t及びCmaxに影響を及ぼさず、プロトロンビン時間及びプロトロンビン時間の国際標準比（INR）の最大値及びAUC_0-168hに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

16.7.3　母集団薬物動態解析

日本人及び外国人の成人及び小児のてんかん患者から得られた血漿中ラコサミド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CYP誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン又はフェノバルビタールの併用により、ラコサミドの定常状態のAUCは、成人及び小児で、各々25％及び17％減少した。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
PR間隔の延長を起こすおそれのある薬剤 ［8.3、9.1.1、11.1.1参照］	房室ブロック等が発現するおそれがある。	併用によりPR間隔延長作用が相加的に増強するおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　房室ブロック、徐脈、失神（いずれも1％未満）

PR間隔の延長を起こすおそれがある。［8.3、9.1.1、10.2参照］

11.1.2　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.3　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.1.4　無顆粒球症（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	3％以上	1～3％未満	1％未満	頻度不明
精神神経系	浮動性めまい（17.8％）、頭痛、傾眠	記憶障害、振戦、運動失調	うつ病、幻覚、攻撃性、激越、感覚鈍麻、錯感覚、認知障害、異常行動、錯乱状態、注意力障害、平衡障害、不眠症、眼振、構語障害、嗜眠、協調運動異常、ミオクローヌス性てんかん	精神病性障害、多幸気分
眼		複視、霧視
血液		白血球数減少
消化器	悪心、嘔吐	下痢	消化不良、口内乾燥、鼓腸、便秘
循環器			心房細動	心房粗動
肝臓		肝機能異常
代謝及び栄養		食欲減退
皮膚			発疹、蕁麻疹、そう痒症	血管浮腫
免疫系			薬物過敏症
筋骨格系			筋痙縮
感覚器		回転性めまい	耳鳴
その他	疲労	歩行障害、易刺激性	転倒、挫傷、裂傷、鼻咽頭炎、発熱、無力症、酩酊感	咽頭炎