モンテルカスト錠5mg「ケミファ」、他

• モンテルカストOD錠5mg「明治」
  モンテルカストOD錠10mg「明治」
• モンテルカストチュアブル錠5mg「サンド」
• モンテルカスト細粒4mg「サンド」
• モンテルカスト錠5mg「サンド」
  モンテルカスト錠10mg「サンド」

効能・効果

• ○気管支喘息

• ○アレルギー性鼻炎

用法・用量

• ＜気管支喘息＞

  • 通常、成人にはモンテルカストとして10mgを1日1回就寝前に経口投与する。

• ＜アレルギー性鼻炎＞

  • 通常、成人にはモンテルカストとして5～10mgを1日1回就寝前に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　長期ステロイド療法を受けている患者

本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。海外の市販後において、妊娠中に本剤を服用した患者から出生した新生児に先天性四肢奇形がみられたとの報告がある。これらの妊婦のほとんどは妊娠中、他の喘息治療薬も服用していた。本剤とこれらの事象の因果関係は明らかにされていない。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

＜気管支喘息＞

9.7.1　6歳以上の小児［7.3参照］

9.7.2　1歳以上6歳未満の小児［7.4参照］

9.7.3　低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児

国内において、低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

＜アレルギー性鼻炎＞

9.7.4　国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤投与によりステロイド維持量を減量し得た患者で、本剤の投与を中止する場合は、原疾患再発のおそれがあるので注意すること。

8.2　本剤との因果関係は明らかではないが、うつ病、自殺念慮、自殺及び攻撃的行動を含む精神症状が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。［15.1参照］

8.3　本剤を含めロイコトリエン拮抗剤使用時に好酸球性多発血管炎性肉芽腫症様の血管炎を生じたとの報告がある。これらの症状は、おおむね経口ステロイド剤の減量・中止時に生じている。本剤使用時は、特に好酸球数の推移及びしびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺の浸潤影等の血管炎症状に注意すること。

8.4　本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

＜気管支喘息＞

8.5　本剤は、喘息の悪化時ばかりでなく、喘息が良好にコントロールされている場合でも継続して服用するよう、患者に十分説明しておくこと。

8.6　本剤は気管支拡張剤、ステロイド剤等と異なり、すでに起こっている喘息発作を緩解する薬剤ではないので、このことは患者に十分説明しておく必要がある。

8.7　本剤を投与中、大発作をみた場合は、気管支拡張剤あるいはステロイド剤を投与する必要がある。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　食事の有無にかかわらず投与できる。

14.1.2　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　気管支喘息及びアレルギー性鼻炎を合併し本剤を気管支喘息の治療のために用いる成人患者には、モンテルカストとして10mgを1日1回就寝前に経口投与すること。

7.2　モンテルカストフィルムコーティング錠はモンテルカストチュアブル錠と生物学的に同等ではないため、モンテルカストフィルムコーティング錠5mgとモンテルカストチュアブル錠5mgをそれぞれ相互に代用しないこと。

＜気管支喘息＞

7.3　6歳以上の小児に対しては、モンテルカストチュアブル錠5mgを1日1回就寝前に投与すること。［9.7.1参照］

7.4　1歳以上6歳未満の小児に対しては、モンテルカスト細粒4mgを1日1回就寝前に投与すること。［9.7.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを空腹時に単回経口投与したとき、モンテルカストの血漿中濃度は投与3.9時間後に最高値（Cmax）526ng/mLに達し、消失半減期（t_1/2）4.6時間で消失した。Cmax及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC_0-∞）は2～50mg^注）の範囲で投与量に比例して増大した（表1）。

表1　健康成人における薬物動態パラメータ
投与量 （mg） Tmax （hr） Cmax （ng/mL） t1/2 （hr） AUC0-∞ （ng・hr/mL） 2 2.8±0.9 108±23.1 4.34±0.76 753±242 10 3.9±1.5 526±138 4.57±0.39 3840±906 50 3.6±1.2 2550±1250 4.63±0.41 19100±7910
平均±標準偏差

16.1.2　反復投与

健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを1日1回7日間反復経口投与したときのCmaxは1日目が580±136ng/mL、7日目が660±124ng/mLであったが、投与7日目のAUC_0-24hrは投与1日目のAUC_0-∞と一致しており、連続投与による蓄積性は認められなかった。

16.1.3　生物学的同等性試験

モンテルカスト錠10mg「ケミファ」とシングレア錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（モンテルカストとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-24hr （ng・hr/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （hr） t1/2 （hr） モンテルカスト錠10mg「ケミファ」 3848.6±808.9 515.02±107.01 3.3±1.2 4.80±0.65 シングレア錠10mg 3885.0±686.9 533.07±95.17 3.2±1.3 4.63±0.91

平均±標準偏差、n＝23

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを食後投与したとき、空腹時に比べてAUC_0-∞は3420±598ng・hr/mLから4240±1120ng・hr/mLに24％増加した。最高血漿中濃度到達時間（Tmax）（空腹時：4.0±1.1時間、食後：4.4±1.8時間）及びt_1/2（空腹時：4.31±0.58時間、食後：4.30±0.35時間）には差がなかった。

16.2.2　生物学的利用率

健康成人における生物学的利用率は、58～67％であった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

モンテルカストのヒト血漿蛋白との結合率は99.6％であった。モンテルカストは生理的な濃度のアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白質の両方に99％以上結合した（in vitro）。

16.4　代謝

ヒトにおけるモンテルカストの主要代謝物は側鎖メチル基の水酸化体及びベンジル位メチレン基の水酸化体であった。これら代謝物の生成にはそれぞれチトクロームP450（CYP）の分子種であるCYP2C8/2C9及び3A4が関与しており、CYP2C8がモンテルカストの主要代謝酵素であった。［10.参照］
更に側鎖メチル基の水酸化体はカルボン酸体まで酸化的代謝を受けることが確認されている。In vitro試験により治療時の血漿中濃度では、モンテルカストはCYP3A4、2C9、1A2、2A6、2C19又は2D6を阻害しないことが示された。

また、in vitro試験によりモンテルカストはCYP2C8を阻害することが示されたが、in vivoにおいてはモンテルカストは主にCYP2C8で代謝される代表的な薬剤であるロシグリタゾンとの臨床薬物相互作用試験で、CYP2C8を阻害しないことが示された（外国人データ）。したがって、モンテルカストはCYP2C8で代謝される薬剤（パクリタキセル等）の代謝に影響を及ぼさないと考えられる。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人にモンテルカストカプセル剤400mg^注）を単回経口投与したとき尿中に未変化体は検出されなかった。

16.5.2　健康成人に¹⁴C標識モンテルカストカプセル剤102mg^注）を単回経口投与した後5日間の糞中及び尿中放射能排泄率はそれぞれ約86％及び0.1％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度から中等度の肝機能障害のある肝硬変患者にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを単回経口投与したとき、4.0時間後にCmax 313ng/mLに達し、t_1/2 8.6時間で消失した。t_1/2は健康成人の4.7時間に比べて遅くなり、AUC_0-∞は2248.7±812.1ng・hr/mLから3167.2±1300.5ng・hr/mLに41％増加した（外国人データ）。

16.6.2　高齢者

健康高齢者（65歳～73歳）にモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを単回経口投与したとき、2.8時間後にCmax 495ng/mLに達し、t_1/2 6.6時間で消失した。高齢者のAUC_0-∞（3423.2±1344.7ng・hr/mL）は健康非高齢者（20歳～48歳）のAUC_0-∞（3624.0±1257.8ng・hr/mL）と比較して有意差はなかった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　フェノバルビタール

健康成人にフェノバルビタール100mg（14日間反復）を経口投与したとき、モンテルカスト10mg（単回）を経口投与により併用するとモンテルカストのAUC_0-∞は約40％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　テオフィリン

健康成人にモンテルカストカプセル剤を高用量（200mg^注）を1日1回6週間反復あるいは1日3回8日間反復）で経口投与し、テオフィリンの経口投与（250mg単回）あるいは静脈内投与（5mg/kg単回）を併用したとき、血漿中テオフィリン濃度の低下が認められたが、モンテルカストフィルムコーティング錠10mg（10日間反復）の経口投与とテオフィリン5mg/kg（単回）の静脈内投与の併用では血漿中テオフィリン濃度の変化は認められなかった（外国人データ）。

16.7.3　プレドニゾン、プレドニゾロン

健康成人にモンテルカスト200mg^注）（6週間反復）とプレドニゾン20mg（単回）を経口投与により併用したとき、プレドニゾンのAUC_0-∞及び活性代謝物であるプレドニゾロンのt_1/2がプラセボ群と比較して有意に低下したが、その他の薬物動態パラメータに変化はなかった。また、健康成人にモンテルカスト200mg^注）（6週間反復）とプレドニゾロン20mg（単回）を静脈内投与により併用したとき、プレドニゾン及びプレドニゾロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.4　経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg）

健康成人にモンテルカスト100mg^注）（8日間反復）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg単回）を経口投与により併用したとき、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.5　ジゴキシン

健康成人にモンテルカスト10mg（7日間反復）とジゴキシン0.5mg（単回）を経口投与により併用したとき、免疫反応性ジゴキシンの薬物動態は影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.6　ワルファリン

健康成人にモンテルカスト10mg（7日間反復）とワルファリン30mg（単回）を経口投与により併用したとき、ワルファリンの血漿中総薬物濃度は影響を受けなかった。また、プロトロンビン時間への影響もなかった（外国人データ）。

16.8　その他

モンテルカスト錠5mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、モンテルカスト錠10mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

注）成人の気管支喘息における承認用量は1回10mgである。
成人のアレルギー性鼻炎における承認用量は1回5～10mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フェノバルビタール［16.7.1参照］	本剤の作用が減弱するおそれがある。	フェノバルビタールがCYP3A4を誘導し、本剤の代謝が促進される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　アナフィラキシー（頻度不明）

11.1.2　血管浮腫（頻度不明）

11.1.3　劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

11.1.4　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

11.1.5　血小板減少（頻度不明）

初期症状として、紫斑、鼻出血、歯肉出血等の出血傾向があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％未満注）	頻度不明
過敏症	皮疹	そう痒、蕁麻疹、肝臓の好酸球浸潤
精神神経系	頭痛、傾眠	異夢、易刺激性、情緒不安、痙攣、不眠、幻覚、めまい、感覚異常（しびれ等）、激越、振戦、夢遊症、失見当識、集中力低下、記憶障害、せん妄、強迫性症状
呼吸器		肺好酸球増多症
消化器系	下痢、腹痛、胃不快感、嘔気、胸やけ、嘔吐、便秘	消化不良、口内炎
肝臓	肝機能異常、AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇、総ビリルビン上昇
筋骨格系		筋痙攣を含む筋痛、関節痛
その他	口渇、尿潜血、血尿、尿糖、浮腫、倦怠感、白血球数増加、尿蛋白、トリグリセリド上昇	出血傾向（鼻出血、紫斑等）、挫傷、動悸、頻尿、発熱、脱力、疲労、脱毛、遺尿

注）副作用の頻度は、錠剤、チュアブル錠剤、細粒剤での国内臨床試験の結果を合わせて算出した。