トレリーフOD錠25mg、他

効能・効果

• トレリーフOD錠25mg

  • ＜OD錠25mg＞

    • ○パーキンソン病（レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合）
    • ○レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム（レボドパ含有製剤を使用してもパーキンソニズムが残存する場合）

• トレリーフOD錠50mg

  • ＜OD錠50mg＞

    • パーキンソン病（レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合）

用法・用量

• トレリーフOD錠25mg

  • ＜OD錠25mg＞

    • 本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。

    • パーキンソン病

      • 通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与する。なお、パーキンソン病における症状の日内変動（wearing-off現象）の改善には、1日1回50mgを経口投与する。

    • レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム

      • 通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与する。

• トレリーフOD錠50mg

  • ＜OD錠50mg＞

    • パーキンソン病

      • 本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。
      • 通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与する。なお、パーキンソン病における症状の日内変動（wearing-off現象）の改善には、1日1回50mgを経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.2　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者

血中濃度が上昇するおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者が心室中隔欠損、心房中隔欠損等を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（マウス、ラット、イヌ、サル）で流産、催奇形作用（口蓋裂、心室中隔欠損等）が報告されている。また、妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者の児に呼吸障害があらわれたとの報告がある。［2.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　連用中は定期的に肝・腎機能、血液検査を行うことが望ましい。［11.1.4参照］

8.2　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

8.3　発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避け、適切な処置を行うこと。［11.1.10参照］

8.4　本剤投与中又は投与中止後に、自殺企図があらわれることがあるので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。［11.2、15.1.3、15.1.4参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

7.用法及び用量に関連する注意

＜パーキンソン病＞

本剤の1日50mg投与において、1日25mg投与時を上回るon時の運動機能の改善効果は確認されていない。［17.1.2、17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

水で服用の結果（健康成人23例、空腹時ゾニサミドとして25mgを1回投与）

剤形 Tmax（h）a） Cmax（μg/mL）b） t1/2（h）b） AUC0-96（μg・h/mL）b） トレリーフOD錠25mg 8.0（1.0-12.0） 0.100±0.015 96.6±32.5 7.16±0.93 トレリーフ錠25mg 4.0（1.0-24.0） 0.099±0.015 99.1±24.2 7.00±0.87

a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差

水なしで服用の結果（健康成人23例、空腹時ゾニサミドとして25mgを1回投与）

剤形 Tmax（h）a） Cmax（μg/mL）b） t1/2（h）b） AUC0-96（μg・h/mL）b） トレリーフOD錠25mg 6.0（1.0-12.0） 0.101±0.027 119.1±39.2 6.83±1.54 トレリーフ錠25mg 4.0（1.0-12.0） 0.100±0.023 102.4±36.4 6.77±1.50

a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差

16.1.2　反復投与

＜パーキンソン病＞

1日1回25mg又は50mgを4週間経口投与したときの定常状態でのトラフ濃度は、それぞれ1.14±0.48μg/mL（108例の平均値±標準偏差）、2.57±0.86μg/mL（105例の平均値±標準偏差）であった。（トレリーフ錠のデータ）

＜レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム＞

1日1回25mg又は50mg^注）を4週間経口投与したときの定常状態でのトラフ濃度は、それぞれ1.43±0.34μg/mL（39例の平均値±標準偏差）、3.43±1.34μg/mL（37例の平均値±標準偏差）であった。（トレリーフ錠のデータ）

16.1.3　生物学的同等性

健康成人にトレリーフOD錠25mgとトレリーフ錠25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾニサミドとして25mg）空腹時、水あり（23例）及び水なし（23例）で1回経口投与して血漿中ゾニサミド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。また、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、トレリーフOD錠50mgとトレリーフOD錠25mgは生物学的に同等とみなされた。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人12例において、空腹時及び食後に25mg単回投与したときの薬物動態パラメータを比較した結果、バイオアベイラビリティに対する食事の影響はほとんど認められなかった。（トレリーフ錠のデータ）

16.3　分布

16.3.1　血清蛋白結合率

48.6％（in vitro、ヒト血清、限外ろ過法）

16.4　代謝

16.4.1　主な代謝産物及び代謝経路

主として肝臓で代謝され、イソキサゾール環開裂体を生成した後、グルクロン酸抱合等を受ける。

16.4.2　代謝酵素

主としてCYP3A［10.参照］

16.5　排泄

16.5.1　排泄経路

主として尿中

16.5.2　排泄率

経口投与後2週間における尿中排泄率は、未変化体として28.9～47.8％、主代謝物（イソキサゾール環開裂体のグルクロン酸抱合体）として12.4～18.7％であった。これらは投与量の47.6～60.2％であった（健康成人、200mg1回、200mg/日又は400mg/日^注）2日間投与）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

（空腹時300mg1回注）経口投与）（外国人データ）
クレアチニンクリアランス（mL/min） Tmax（h） Cmax（μg/mL） t1/2（h） CLra）（mL/min） Aeb）（％） ＞60 3.3 3.64 58 3.42 16.8 20～60 4.3 3.73 58 2.50 11.9 ＜20 2.9 4.08 63 2.23 13.3
a）腎クリアランスb）尿中排泄率（投与後8日間までに尿中に排泄されたゾニサミドの用量に対する百分率）

腎クリアランス及び尿中排泄率で正常腎機能患者との間に差が認められた。

注）本剤のパーキンソン病に対する承認用量は1日25～50mg、レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムに対する承認用量は1日25mgである。

抗てんかん剤
フェニトイン
カルバマゼピン
フェノバルビタール
バルプロ酸　等

本剤と抗てんかん剤の併用時、これらの薬剤を減量又は中止した場合に、本剤の血中濃度が上昇することがある。

フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールではCYPが誘導され、本剤の血中濃度が低下することが示唆されている。

フェニトイン

眼振、構音障害、運動失調等のフェニトインの中毒症状があらわれることがあるので、できるだけ血中濃度を測定し、減量するなど適切な処置を行うこと。

本剤によりフェニトインの代謝が抑制され、血中濃度が上昇することが示唆されている。

三環系抗うつ剤
アミトリプチリン等
四環系抗うつ剤
マプロチリン等

MAO-B阻害作用を有するセレギリンにおいて、三環系抗うつ剤との併用により、高血圧、失神、不全収縮、発汗、てんかん、動作・精神障害の変化及び筋強剛といった副作用があらわれ、更に死亡例も報告されている。

相加・相乗作用によると考えられる。

レセルピン誘導体
レセルピン等

本剤の作用が減弱される可能性がある。

脳内ドパミンを減少させる。

フェノチアジン系薬剤
クロルプロマジン等
ブチロフェノン系薬剤
ハロペリドール等
スルピリド
メトクロプラミド

本剤の作用が減弱される可能性がある。

脳内ドパミン受容体を遮断する。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　悪性症候群（1％未満）

本剤投与中又は投与中止後に悪性症候群があらわれることがある。発熱、意識障害、無動無言、高度の筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、血清CKの上昇等があらわれた場合には、体冷却、水分補給等の全身管理、及び再投与後に漸減するなど適切な処置を行うこと。なお、本症発症時には、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

11.1.2　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）

発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.3　過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.1.4　再生不良性貧血、無顆粒球症、赤芽球癆（いずれも頻度不明）、血小板減少（1％未満）［8.1参照］

11.1.5　急性腎障害（頻度不明）

11.1.6　間質性肺炎（頻度不明）

発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.7　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.8　横紋筋融解症（1％未満）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.9　腎・尿路結石（1％未満）

腎疝痛、排尿痛、血尿、結晶尿、頻尿、残尿感、乏尿等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.10　発汗減少に伴う熱中症（頻度不明）

発汗減少があらわれ、体温が上昇し、熱中症をきたすことがある。発汗減少、体温上昇、顔面潮紅、意識障害等がみられた場合には、投与を中止し、体冷却等の適切な処置を行うこと。［8.3参照］

11.1.11　幻覚（1％以上）、妄想、錯乱、せん妄（いずれも1％未満）等の精神症状

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	1％未満	頻度不明
過敏症		発疹、湿疹、そう痒感
精神神経系	眠気（6.7％）、ジスキネジア、気力低下、抑うつ、めまい・ふらつき、睡眠障害、頭痛・頭重、幻視・幻聴	精神活動緩慢化、不安・不穏、精神症状の悪化、感覚異常、無気力・自発性低下、異常感、激越、行動異常、興奮、認知症の悪化、意識消失、異常な夢、自殺企図注）、ジストニア、しびれ感、認知障害	運動失調
循環器		血圧低下、動悸、起立性低血圧、血圧上昇、上室性期外収縮、心室性期外収縮
消化器	食欲不振（5.2％）、悪心、口渇、胃不快感、便秘	嘔吐、下痢、味覚異常、胸やけ、腹部膨満感、流涎、胃炎、嚥下障害、胃痛、歯周炎、腹部不快感、胃潰瘍、口内炎、歯肉炎
血液		白血球減少、赤血球減少、ヘモグロビン減少、白血球増加、ヘマトクリット減少、貧血、顆粒球減少、血小板減少、好酸球増多
肝臓	ALT、ALP、AST、LDH上昇	γ-GTP上昇、肝機能異常
腎・泌尿器	BUN上昇	排尿障害、頻尿、クレアチニン上昇、尿失禁、尿中蛋白陽性、膀胱炎
その他	体重減少、CK上昇、立ちくらみ、浮腫、倦怠感	脱力感、転倒、発熱、血中カリウム減少、トリグリセリド上昇、腰痛、視覚障害、四肢痛、脱水、気管支炎、筋肉痛、血中尿酸上昇、血糖上昇、呼吸困難、前立腺癌、打撲、汗疹、関節痛、顔面潮紅、血中コレステロール上昇、骨折、体重増加、脱毛、白内障、副鼻腔炎	発汗減少

注）［8.4、15.1.3、15.1.4参照］