ブロナンセリン錠2mg「DSPB」、他

• ブロナンセリン錠2mg「ニプロ」
  ブロナンセリン錠4mg「ニプロ」
  ブロナンセリン錠8mg「ニプロ」

効能・効果

• 統合失調症

用法・用量

• 通常、成人にはブロナンセリンとして1回4mg、1日2回食後経口投与より開始し、徐々に増量する。維持量として1日8～16mgを2回に分けて食後経口投与する。
  なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は24mgを超えないこと。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　昏睡状態の患者［昏睡状態が悪化するおそれがある。］

• 2.2　バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強される。］

• 2.3　アドレナリンを投与中の患者（アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療、又は歯科領域における浸潤麻酔もしくは伝達麻酔に使用する場合を除く）［10.1参照］

• 2.4　イトラコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール（経口剤、口腔用剤、注射剤）、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ポサコナゾール、リトナビルを含む製剤、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、エンシトレルビル、コビシスタットを含む製剤を投与中の患者［10.1参照］

• 2.5　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

一過性の血圧降下があらわれることがある。

9.1.2　パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

錐体外路症状が悪化するおそれがある。

9.1.3　てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

痙攣閾値を低下させるおそれがある。

9.1.4　自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

症状を悪化させるおそれがある。

9.1.5　糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

血糖値が上昇することがある。［8.4、11.1.9参照］

9.1.6　脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

悪性症候群が起こりやすい。［11.1.1参照］

9.1.7　不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。［11.1.7参照］

9.3　肝機能障害患者

血中濃度が上昇するおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しているので、血中濃度が上昇する可能性があり、錐体外路症状等の副作用があらわれやすい。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。

8.2　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

8.3　興奮、誇大性、敵意等の陽性症状を悪化させる可能性があるので観察を十分に行い、悪化がみられた場合には他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。

8.4　本剤の投与により、高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤の投与に際しては、あらかじめこれらの副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること。特に糖尿病又はその既往歴あるいはその危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［9.1.5、11.1.9参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されているため、食後に服用するよう指導すること。［16.1.2参照］

14.1.2　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

ブロナンセリン経皮吸収型製剤から本剤へ切り替える場合には、本剤の用法・用量に従って、1回4mg、1日2回食後経口投与より開始し、徐々に増量すること。本剤からブロナンセリン経皮吸収型製剤へ切り替える場合には、次の投与予定時刻に切り替え可能であるが、患者の状態を十分観察すること。切り替えに際しては、ブロナンセリン経皮吸収型製剤の「臨床成績」の項を参考に用量を選択すること。なお、本剤とブロナンセリン経皮吸収型製剤を同時期に投与することにより過量投与にならないよう注意すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与（空腹時投与）

（健康成人8例、空腹時単回経口投与）
投与量（mg） Tmax（h）a） Cmax（ng/mL）b） t1/2（h）b） AUClast（ng・h/mL）b） 4 1.5（1-3） 0.14±0.04 10.7±9.4 0.91±0.34 8 1.5（0.5-2） 0.45±0.22 12.0±4.4 2.82±1.38 12 1.5（1-3） 0.76±0.44 16.2±4.9 6.34±6.34
a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差

16.1.2　単回投与（食後投与）

食後単回経口投与におけるCmax及びAUC_0-12は、空腹時投与と比較して、それぞれ2.68倍及び2.69倍上昇した。また、食後投与時のTmax及び平均滞留時間（MRT）は、空腹時投与に比べて有意に延長したが、消失速度定数（k_el）に差は認められなかった。［14.1.1参照］

（健康成人12例、2mg注）食後単回経口投与）
投与時期 Tmax（h） Cmax（ng/mL） AUC0-12（ng・h/mL） MRT（h） kel（l/h） 空腹時 1.8±0.6 0.06±0.03 0.36±0.17 7.19±1.26 0.16±0.03 食後 3.8±1.7 0.14±0.07 0.83±0.38 9.63±4.04 0.15±0.05
平均値±標準偏差

16.1.3　反復投与（食後投与）

（健康成人10例、1回2mg注）1日2回（朝・夕食後）10日間反復経口投与）
Tmax（h）a） Cmax（ng/mL）b） t1/2（h）b） AUC0-12（ng・h/mL）b） 2（2-2） 0.57±0.19 67.9±27.6 3.22±1.10
a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差

16.2　吸収

16.2.1　吸収率

84％（ラット）

16.3　分布

16.3.1　血清蛋白結合率

99.7％以上（in vitro、ヒト血清、10ng/mL～2μg/mL、平衡透析法）

16.4　代謝

16.4.1　主な代謝産物

N-脱エチル体（in vivo薬理活性：未変化体の1/4.4～1/25）
7，8位の各水酸化体及びこれらのグルクロン酸抱合体
脳内では、主として未変化体及びN-脱エチル体が認められた（ラット、イヌ、サル）。

16.4.2　代謝経路

ブロナンセリンは、ピペラジン環のN-脱エチル化及びN-オキシド化、シクロオクタン環の酸化、これに続く抱合反応あるいはピペラジン環の開環など広範に代謝される。

16.4.3　代謝酵素

ブロナンセリンは、主としてCYP3A4で代謝されると考えられる（in vitro）。［10.参照］

16.5　排泄

16.5.1　排泄経路

尿中及び糞便中

16.5.2　排泄率

健康成人6例に¹⁴C-ブロナンセリン4mgを朝食2時間後単回投与したとき、尿中及び糞便中には、それぞれ投与放射能量の約59％及び約30％が排泄された。尿中に未変化体は認められず、主代謝物として数種類のグルクロン酸抱合体が存在した。また、糞便中には未変化体が少量（糞便中放射能量の5％未満）認められた（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　エリスロマイシン併用時の薬物動態

（健康成人12例に本剤2mg注）を朝食後投与）［10.2参照］
Tmax（h）a） Cmax（ng/mL）b） t1/2（h）b） AUClast（ng・h/mL）b） 単独投与時 2（1-3） 0.26±0.11 14.9±8.5 1.94±1.03 併用投与時c） 3（2-3） 0.63±0.24 27.0±11.0 4.93±1.65
a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差c）本剤投与7日前より投与前日までエリスロマイシン1,200mg/日（分4）を反復経口投与し、本剤投与時はエリスロマイシン300mgを併用

16.7.2　グレープフルーツジュース併用時の薬物動態

（健康成人12例に本剤2mg注）を朝食後投与）［10.2参照］
Tmax（h）a） Cmax（ng/mL）b） t1/2（h）b） AUClast（ng・h/mL）b） 単独投与時 2（1-3） 0.22±0.13 12.3±11.7 1.73±0.96 併用投与時c） 2.5（1-6） 0.39±0.25 15.7±8.7 3.17±1.71
a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差c）本剤投与60分前及び投与時にグレープフルーツジュース200mLを摂取

16.7.3　ケトコナゾール併用時の薬物動態

（健康成人12例に本剤2.5mg注）を朝食後投与（外国人データ））［10.1参照］
Tmax（h）a） Cmax（ng/mL）b） t1/2（h）b） AUClast（ng・h/mL）b） 単独投与時 3（1-5） 0.32±0.13 20.9±9.0 2.60±1.39 併用投与時c） 4.3（2-5） 4.22±2.05 18.2±5.5 45.17±22.82
a）中央値（最小値－最大値）、b）平均値±標準偏差c）本剤投与7日前より投与当日までケトコナゾール400mg/日反復経口投与

注）本剤の承認された1回用量は4mgから、1日用量は通常8～16mg、最大24mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
アドレナリン （アナフィラキシーの救急治療、又は歯科領域における浸潤麻酔もしくは伝達麻酔に使用する場合を除く） （ボスミン） ［2.3参照］	アドレナリンの作用を逆転させ、重篤な血圧降下を起こすことがある。	アドレナリンはアドレナリン作動性α、β-受容体の刺激剤であり、本剤のα-受容体遮断作用により、β-受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される。
CYP3A4を強く阻害する薬剤 イトラコナゾール（イトリゾール） ボリコナゾール（ブイフェンド） ミコナゾール（経口剤、口腔用剤、注射剤）（フロリード、オラビ） フルコナゾール（ジフルカン） ホスフルコナゾール（プロジフ） ポサコナゾール（ノクサフィル） リトナビルを含む製剤（ノービア、カレトラ、パキロビッド） ダルナビル（プリジスタ） アタザナビル（レイアタッツ） ホスアンプレナビル（レクシヴァ） エンシトレルビル（ゾコーバ） コビシスタットを含む製剤（スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ） ［2.4、16.7.3参照］	本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性がある。外国において、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用により本剤のAUCが17倍、Cmaxが13倍に増加したとの報告がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
アドレナリン含有歯科麻酔剤 リドカイン・アドレナリン	重篤な血圧降下を起こすことがある。	アドレナリンはアドレナリン作動性α、β-受容体の刺激剤であり、本剤のα-受容体遮断作用により、β-受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある。
中枢神経抑制剤 アルコール	相互に作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること。	本剤及びこれらの薬剤等の中枢神経抑制作用による。
ドパミン作動薬 レボドパ製剤 ブロモクリプチン　等	相互に作用が減弱することがある。	本剤はドパミン受容体遮断作用を有していることから、ドパミン作動性神経において、作用が拮抗することによる。
降圧薬	降圧作用が増強することがある。	本剤及びこれらの薬剤の降圧作用による。
エリスロマイシン ［16.7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて減量するなど慎重に投与すること。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性がある。エリスロマイシンとの併用により本剤のAUCが2.7倍、Cmaxが2.4倍に増加したとの報告がある。
グレープフルーツジュース ［16.7.2参照］	本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて減量するなど慎重に投与すること。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性がある。グレープフルーツジュースとの併用により本剤のAUC、Cmaxが1.8倍に増加したとの報告がある。
CYP3A4阻害作用を有する薬剤 クラリスロマイシン シクロスポリン ジルチアゼム　等	本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて減量するなど慎重に投与すること。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性がある。
CYP3A4誘導作用を有する薬剤 フェニトイン カルバマゼピン バルビツール酸誘導体 リファンピシン　等	本剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を誘導するため、経口クリアランスが増加する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　悪性症候群（5％未満）

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。［9.1.6参照］

11.1.2　遅発性ジスキネジア（5％未満）

長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

11.1.3　麻痺性イレウス（頻度不明）

腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［15.2.1参照］

11.1.4　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

11.1.5　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.6　無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）

11.1.7　肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［9.1.7参照］

11.1.8　肝機能障害（頻度不明）

AST、ALT、γ-GTP、ALP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11.1.9　高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがある。口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.4、9.1.5参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満	頻度不明注2）
過敏症		発疹、湿疹、そう痒
循環器		血圧低下、起立性低血圧、血圧上昇、心電図異常（QT間隔の延長、T波の変化等）、頻脈、徐脈、不整脈、心室性期外収縮、上室性期外収縮、動悸、心拍数増加、心拍数減少
錐体外路症状注1）	パーキンソン症候群（振戦、筋強剛、流涎過多、寡動、運動緩慢、歩行障害、仮面様顔貌等）（33.5％）、アカシジア（静坐不能）（24.7％）、ジスキネジア（構音障害、嚥下障害、口周部・四肢等の不随意運動等）（12.9％）、ジストニア（痙攣性斜頚、顔面・喉頭・頚部の攣縮、眼球上転発作、後弓反張等）
肝臓		AST、ALT、γ-GTP、LDH、ALP、ビリルビンの上昇、肝機能異常	脂肪肝
眼		調節障害、霧視、羞明	眼の乾燥
消化器	便秘、食欲不振、悪心	嘔吐、食欲亢進、下痢、上腹部痛、腹痛、胃不快感、腹部膨満感、口唇炎	胃炎、胃腸炎
内分泌	プロラクチン上昇（21.3％）	月経異常、乳汁分泌、射精障害、女性化乳房、勃起不全
泌尿器		排尿困難、尿閉、尿失禁、頻尿
精神神経系	不眠（19.6％）、眠気（12.4％）、不安・焦燥感・易刺激性、めまい・ふらつき、頭重・頭痛、興奮	統合失調症の悪化、過鎮静、脱抑制、抑うつ、幻覚・幻聴、妄想、被害妄想、睡眠障害、行動異常、多動、自殺企図、脳波異常、躁状態、意識障害、異常感、しびれ感、会話障害、多弁、緊張、痙攣	攻撃性、悪夢
血液		白血球増加、好中球増加、白血球減少、リンパ球減少、赤血球増加、貧血、赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、血小板増加、血小板減少、異型リンパ球出現
その他	倦怠感、口渇、脱力感	発汗、発熱、体重増加、体重減少、胸痛、咳嗽、過換気、鼻漏、鼻出血、多飲、顔面浮腫、嚥下性肺炎、低体温、CK上昇、トリグリセリド上昇、血中コレステロール上昇、血中インスリン上昇、血中リン脂質増加、血糖上昇、BUN上昇、BUN減少、血中総蛋白減少、血中カリウム上昇、血中カリウム減少、血中ナトリウム減少、尿中蛋白陽性、尿中ウロビリン陽性、尿糖陽性、尿潜血陽性	浮腫、水中毒、脱毛、糖尿病、血糖低下、上気道感染、鼻咽頭炎、四肢痛

注1）症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は抗パーキンソン薬の投与等、適切な処置を行うこと。

注2）頻度不明にはブロナンセリン経皮吸収型製剤のみで認められた副作用を含む。