レイボー錠50mg、他

効能・効果

• 片頭痛

用法・用量

• 通常、成人にはラスミジタンとして1回100mgを片頭痛発作時に経口投与する。ただし、患者の状態に応じて1回50mg又は200mgを投与することができる。
  頭痛の消失後に再発した場合は、24時間あたりの総投与量が200mgを超えない範囲で再投与できる。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者

本剤投与の可否を慎重に検討すること。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験では、臨床曝露量の2.8倍に相当する曝露量で、着床後胚損失率の増加及び胎児の心血管系の異常が認められた。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて本剤及びその代謝物の乳汁中への移行が認められた。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

めまい、傾眠等により転倒するおそれがある。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与により眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう十分注意すること。［17.3.1参照］

8.2　片頭痛の急性期治療薬の服用日数の多い患者において、頭痛が悪化する場合には、「薬剤の使用過多による頭痛」の可能性を考慮し、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は片頭痛発作時のみに使用し、予防的に使用しないこと。

7.2　本剤を投与しても頭痛の消失に至らず継続している発作に対する追加投与の有効性は確立していない。

7.3　本剤投与により全く効果が認められない場合は、その発作に対して追加投与しないこと。このような場合は、再検査の上、頭痛の原因を確認すること。

7.4　用量は、臨床試験における用量ごとの有効性と副作用発現状況を参考に、患者の背景、病態、併用薬等を考慮して選択すること。副作用発現状況を考慮しても100mgより高い有効性又は早期の有効性発現が必要な場合は200mgの使用を、100mgの忍容性に懸念がある場合は50mgの使用を検討すること。［17.1.1-17.1.4参照］

5.効能又は効果に関連する注意

本剤は国際頭痛学会による片頭痛診断基準により「前兆のない片頭痛」あるいは「前兆のある片頭痛」と確定診断が行われた場合にのみ投与すること。特に次のような患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、頭痛の原因を確認してから投与すること。

・今までに片頭痛と診断が確定したことのない患者

・片頭痛と診断されたことはあるが、片頭痛に通常見られる症状や経過とは異なった頭痛及び随伴症状のある患者

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人に本剤50mg、100mg、200mg及び400mg^注3）を単回経口投与したときの血漿中ラスミジタン濃度は以下のとおりであった。本剤は速やかに吸収され、Cmax及びAUC_（0-∞）は投与量の増加とともに上昇した。

図1）日本人健康成人における空腹時単回経口投与時の血漿中ラスミジタン濃度（平均値＋標準偏差）^注3）

表1）単回経口投与時の血漿中ラスミジタンの薬物動態パラメータ
投与量（例数） tmax（h）注1） t1/2（h）注2） Cmax（ng/mL） AUC（0-∞）（ng・h/mL） CL/F（L/h） Vz/F（L） 50mg （N＝6） 2.27（1.48-4.03） 3.53（2.76-4.50） 54.1（35） 362（46） 138（46） 705（34） 100mg （N＝7） 2.50（0.50-4.03） 3.50（2.72-3.97） 122（18） 791（22） 126（22） 639（15） 200mg （N＝8） 2.26（1.05-4.17） 4.35（3.79-5.10） 249（39） 1540（26） 130（26） 816（23） 400mg注3） （N＝7） 1.50（1.02-4.03） 4.17（3.55-6.15） 680（40） 3780（32） 106（32） 636（44）
幾何平均値（変動係数％）注1）中央値（最小値－最大値）注2）幾何平均値（最小値－最大値）

16.1.2　反復投与

健康成人43例に本剤200mg及び400mg^注3）を1日1回7日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった（外国人データ）。

16.2　吸収

16.2.1　絶対的バイオアベイラビリティ

母集団薬物動態解析に基づくと、本剤50mgから200mgの用量範囲で経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの予測値は50％から58％であった。

16.2.2　食事の影響

健康成人30例に本剤200mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してCmaxは22％、AUC_（0-∞）は19％増加した（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　分布容積

母集団薬物動態解析に基づく静脈内投与^注4）後の分布容積（Vss）の平均値は304Lであった。

16.3.2　蛋白結合率

本剤の血漿蛋白結合率は約55％から60％であり、15ng/mLから500ng/mLの範囲において血漿中ラスミジタン濃度に依存しなかった。

16.4　代謝

本剤は主にCYP以外の酵素により代謝を受ける。本剤の主要な代謝物はケトン還元によるM8であり、その他の代謝物として、ピペリジン環の酸化によるM7が認められた。これらの代謝物は薬理活性をもたない。

16.5　排泄

静脈内投与^注4）後の全身クリアランスの平均値は66.2L/hであった。尿中未変化体排泄率は約3％であり、腎排泄はわずかであった。尿中からは、投与量の約66％がM8として排泄され、投与48時間までに大部分が回収された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

重度腎機能障害患者に本剤200mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較して、重度腎機能障害患者でCmaxは13％、AUC_（0-∞）は18％増加した（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

軽度及び中等度肝機能障害患者に本剤200mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較して、軽度及び中等度肝機能障害患者でCmaxは19％及び33％、AUC_（0-∞）は11％及び35％増加した（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

本剤はP-gp、BCRP、MATE1及びMATE2-Kに対する阻害作用を示し、IC₅₀値はそれぞれ84.51、136.2、6.68及び5.09μmol/Lであった。

16.7.2　その他

(1)ミダゾラム

健康成人40例に本剤200mgを反復経口投与後、ミダゾラム（CYP3A基質）2mgを単回経口併用投与したとき、ミダゾラム単回投与時と比較して、ミダゾラムのCmaxは12％減少し、AUC_（0-∞）は3％減少した（外国人データ）。

(2)カフェイン

健康成人40例に本剤200mgを反復経口投与後、カフェイン（CYP1A2基質）100mgを単回経口併用投与したとき、カフェイン単回投与時と比較して、カフェインのCmaxは10％減少し、AUC_（0-∞）は5％増加した（外国人データ）。

(3)トルブタミド

健康成人40例に本剤200mgを反復経口投与後、トルブタミド（CYP2C9基質）500mg（国内販売中止）を単回経口併用投与したとき、トルブタミド単回投与時と比較して、トルブタミドのCmaxは7％減少し、AUC_（0-∞）は5％増加した（外国人データ）。

(4)スマトリプタン

健康成人40例にスマトリプタン100mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは7％、AUC_（0-∞）は3％減少した。また、スマトリプタン単独投与時と比較して、スマトリプタンのCmaxは10％、AUC_（0-∞）は4％増加した（外国人データ）。

(5)プロプラノロール

健康成人44例にプロプラノロール80mgを反復経口投与後、本剤200mgを単回経口併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは12％減少し、AUC_（0-∞）に変化はなかった。また、プロプラノロール単独投与時と比較して、プロプラノロールのCmaxは4％、AUCτは0.1％減少した（外国人データ）。

(6)トピラマート

健康成人30例にトピラマートを反復漸増経口投与後、トピラマート50mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは9％、AUC_（0-∞）は10％増加した。また、トピラマート単独投与時と比較して、トピラマートのCmaxは3％減少し、AUCτに変化はなかった（外国人データ）。

(7)ダビガトランエテキシラート

健康成人66例に本剤200mgを反復投与後、ダビガトランエテキシラート（P-gp基質）150mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、ダビガトランエテキシラート単独投与時と比較して、ダビガトランのCmaxは22％、AUC_（0-∞）は25％増加した（外国人データ）。［10.2参照］

(8)ロスバスタチン

健康成人30例に本剤200mgを反復投与後、ロスバスタチン（BCRP基質）10mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、ロスバスタチン単独投与時と比較して、ロスバスタチンのCmaxは7％、AUC_（0-∞）は15％増加した（外国人データ）。

注3）本剤の承認された1回用量は通常100mg、最大200mgである。

注4）本剤の承認された用法は経口投与である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
中枢神経抑制剤 アルコール	鎮静作用を引き起こす可能性があるだけでなく、他の認知的又は精神神経系の副作用を起こすおそれがある。 アルコール又は他の中枢神経抑制剤と併用する場合は、慎重に投与する必要がある。	中枢神経抑制作用を有するため、作用が相加的にあらわれることがある。
心拍数を減少させる薬剤 プロプラノロール	プロプラノロールと本剤を併用すると、心拍数が平均最大19.3bpm低下し、プロプラノロールを単独投与したときと比較して、更に5.1bpm減少した。 心拍数を減少させる薬剤と併用する場合は、慎重に投与する必要がある。	本剤は心拍数の減少と関連しているため、作用が相加的にあらわれることがある。
セロトニン作動薬 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 三環系抗うつ剤等 MAO阻害剤 ［11.1.1参照］	セロトニン症候群があらわれることがある。	本剤との併用により、セロトニン作用が相加的にあらわれることがある。
治療域の狭いP-gpの基質となる薬剤 ジゴキシン等 ［16.7.2参照］	これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。	本剤がP-gpを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

11.1.1　セロトニン症候群（0.1％未満）

腱反射亢進、ミオクローヌス、筋強剛等の神経・筋症状や発熱、頻脈、発汗、振戦、下痢、皮膚紅潮等の自律神経症状、不安、焦燥、錯乱、軽躁等の精神症状があらわれることがある。異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。［10.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.1～1％未満	0.1％未満	頻度不明
心臓障害	動悸
耳および迷路障害	回転性めまい
眼障害		視力障害（霧視を含む）
胃腸障害	悪心	嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態	疲労（無力症を含む）、異常感（ゆったり感、酩酊感を含む）	胸部不快感、熱感・冷感
免疫系障害			過敏症（発疹、血管浮腫を含む）
筋骨格系および結合組織障害	筋力低下	筋痙攣、四肢不快感
神経系障害	浮動性めまい（18.8％）注）、嗜眠（倦怠感、不快感を含む）、錯感覚、傾眠（鎮静、過眠症を含む）注）、感覚鈍麻注）、協調運動障害（歩行障害、不器用等を含む）	振戦、会話障害（構音障害、失語症を含む）、認知変化（注意力障害等を含む）
精神障害		多幸気分、落ち着きのなさ（下肢静止不能症候群等を含む）、不安、睡眠異常、幻覚、錯乱状態
呼吸器、胸郭および縦隔障害		呼吸困難
臨床検査				心拍数減少

注）用量依存的に発現割合が高くなる傾向がある。