ケレンディア錠10mg、他

効能・効果

• 2型糖尿病を合併する慢性腎臓病
  ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。

用法・用量

• 通常、成人にはフィネレノンとして以下の用量を1日1回経口投与する。

  • eGFRが60mL/min/1.73m²以上

    • 20mg

  • eGFRが60mL/min/1.73m²未満

    • 10mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　イトラコナゾール、リトナビルを含有する製剤、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、コビシスタットを含有する製剤、クラリスロマイシン、エンシトレルビルを投与中の患者［10.1、16.7.3参照］

• 2.3　本剤投与開始時に血清カリウム値が5.5mEq/Lを超えている患者［高カリウム血症を増悪させるおそれがある。］

• 2.4　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［9.3.1、16.6.2参照］

• 2.5　アジソン病の患者［本剤の作用により病態を悪化させるおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　血清カリウム値が5.0mEq/L超5.5mEq/L以下の患者

本剤投与の適否を慎重に判断すること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

9.1.2　高カリウム血症の発現リスクが高い患者

以下のような患者では、より頻回に血清カリウム値を測定すること。高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

・eGFR低値

・血清カリウム高値

・高カリウム血症の既往歴

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害患者

本剤投与によりeGFRが低下することがあることから、eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者には本剤投与の適否を慎重に判断すること。また、本剤投与中に末期腎不全又は透析に至った場合は、本剤の投与を中止すること。高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある。［5.2、8.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験で除外されている。［2.4、16.6.2参照］

9.3.2　中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者

患者の状態に応じて、より頻回に血清カリウム値を測定すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性に対しては、投与中は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で催奇形性（重複大動脈弓）がヒトの約25倍、胚・胎児毒性（胎児体重の減少）が約19倍、受胎能への影響（卵巣重量の低値）が約17倍の全身曝露量で認められた。また、動物実験（ラット）において、児に妊娠中の曝露によると考えられる軽度の自発運動量増加がヒトの約4倍の母動物への全身曝露量で認められた。

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。動物実験（ラット、静脈内投与）で乳汁中へ移行することが報告されている。また、ラットの母動物においてヒトの約4倍の全身曝露量で、授乳期の児に明らかな有害作用（死亡率の増加）が認められた。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　高カリウム血症があらわれることがあるので、原則として血清カリウム値が4.8mEq/L以下の患者に投与開始し、投与開始又は再開、増量から4週後に血清カリウム値及びeGFRを測定し、その後も定期的に測定すること。また、投与開始時の血清カリウム値が4.8mEq/L超の患者では、血清カリウム値及び患者の状態に応じて投与開始から4週後よりも前に追加の血清カリウム値測定を考慮すること。［7.1、9.1.1、9.1.2、11.1.1参照］

8.2　本剤の投与開始初期に、eGFRが低下することがあるので、腎機能の悪化に注意して投与すること。［5.2、7.1、9.2.1参照］

8.3　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1

投与開始又は再開、増量から4週間後、その後も定期的に血清カリウム値及びeGFRを測定し、表に従って用量を調節すること。［8.1、8.2参照］

血清カリウム値（mEq/L） 用量調節 4.8以下の場合 20mg1日1回の場合：維持 10mg1日1回の場合：20mg1日1回に増量（ただし、eGFRが前回の測定から30％を超えて低下していない場合に限る。） 4.8超5.5以下の場合 維持 5.5超の場合 中止

投与中止後、血清カリウム値が5.0mEq/L以下に下がった場合には、10mgを1日1回から投与を再開することができる。

7.2　10mg錠と20mg錠の生物学的同等性は示されていないため、20mgを投与する際には10mg錠を使用しないこと。［16.1.3参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬による治療が適さない場合を除き、これらの薬剤が投与されている患者に投与すること。

5.2　本剤投与によりeGFRが低下することがあることから、eGFRが25mL/min/1.73m²未満の患者には、リスクとベネフィットを考慮した上で、本剤投与の適否を慎重に判断すること。［8.2、9.2.1参照］

5.3　日本人部分集団では、国際共同第III相試験（試験16244）の主要評価項目の腎複合エンドポイントにおいて、本剤のプラセボに対するハザード比は0.911であった一方で、国際共同第III相試験（試験16244）の主要評価項目の構成要素の腎不全、及び国際共同第III相試験（試験17530）の副次評価項目の腎複合エンドポイントにおいては、本剤のプラセボに対するハザード比が1を上回った。試験の対象となった全体集団と比べて日本人では本剤の腎不全への進展抑制効果が弱い可能性がある。［17.1.1、17.1.2参照］

5.4　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能、アルブミン尿等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。［17.1.1、17.1.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人被験者27例（各投与群9例）にフィネレノン10、20及び40mg^注）を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与0.75～1.00時間後にCmaxに達した後、2～3時間の消失半減期で低下した。

Dose（mg） AUC（μg・h/L） Cmax（μg/L） tmax※（h） t1/2（h） 10 279/35.0 123/39.3 1.00（0.5-2.5） 2.06/23.6 20 445/36.8 213/30.8 0.75（0.5-1.5） 1.97/21.8 40 1220/34.5 483/49.8 0.75（0.5-2.0） 2.64/20.3

幾何平均値／幾何CV％、n＝9、※：中央値（範囲）

16.1.2　反復投与

日本人健康成人被験者27例（各投与群9例）にフィネレノン10及び20mgを1日2回、並びに40mg1日1回^注）を反復経口投与したとき、初回投与時と比較してフィネレノンの薬物動態特性に大きな変化はなく、血漿中フィネレノンのAUCτ,mdは用量比例的に増加した。最終投与時のAUCτ,mdは初回投与時の1.33～1.53倍であった。

16.1.3　生物学的同等性試験

日本人健康男性被験者36例を対象にフィネレノン錠10mg2錠、及びフィネレノン錠20mg1錠をそれぞれ絶食下で単回経口投与したときの主要な薬物動態パラメータ、並びにAUC（0-tlast）及びCmaxの幾何平均値の比（10mg×2錠／20mg×1錠）を以下に示す。［7.2参照］

製剤 AUC（0-tlast）（μg・h/L） Cmax（μg/L） tmax※（h） t1/2（h） 10mg×2錠 526/27.6 279/25.4 0.5（0.25-1.5） 1.90/23.5 20mg×1錠 493/28.5 237/37.8 0.5（0.5-2） 1.85/24.0 比の点推定値（％） （90％信頼区間） 106.84 （102.55-111.31） 117.66 （106.26-130.27） － －

幾何平均値／幾何CV％、n＝36、※：中央値（範囲）

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人被験者15例にフィネレノン5mg^注）を空腹時に単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは44％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人被験者18例にフィネレノン20mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与時と比較してAUCは21％増加し、Cmaxは19％低下した（外国人データ）。

16.3　分布

健康成人被験者15例にフィネレノン注射剤1mg^注）を単回静脈内投与した際の、分布容積は52.6Lであった（外国人データ）。In vitro試験におけるフィネレノンのヒト血漿タンパク結合率は91.7％であり、主に血清アルブミンに結合した。［13.参照］

16.4　代謝

ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、フィネレノンは主にCYP3A4により代謝され、CYP2C8の寄与も認められた。ヒト血漿中における主代謝物は4種類認められ、フィネレノンのジヒドロピリジン部分が酸化されピリジンとなった代謝物M-1a及びM-1b、引き続きメチル基が水酸化された代謝物M-2a、更に酸化を受けたカルボン酸代謝物M-3aであった。いずれの主代謝物も薬理活性は認められなかった。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人被験者4例に［¹⁴C］フィネレノン経口液剤10mgを単回経口投与したとき、投与後10日までに尿及び糞中にそれぞれ投与放射能の約80％及び約20％が排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

軽度（クレアチニンクリアランス：60～89mL/min）の腎機能障害を有する被験者6例にフィネレノン10mgを単回経口投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxは、腎機能が正常な被験者と比較して大きく変化しなかった（AUC：15％低下、Cmax：22％増加）。
中等度（クレアチニンクリアランス：30～59mL/min、11例）及び重度（クレアチニンクリアランス：～29mL/min、9例）の腎機能障害を有する被験者にフィネレノン10mgを単回経口投与したとき、中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者のAUCは、腎機能が正常な被験者に比べてそれぞれ51％及び36％増加し、Cmaxはそれぞれ13％増加及び8％低下した（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害を有する被験者9例にフィネレノン5mg^注）を単回経口投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxは、健康成人被験者と比較して変化しなかった（AUC：8％増加、Cmax：4％低下）。
中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を有する被験者9例にフィネレノン5mg^注）を単回経口投与したとき、フィネレノンのAUCは、健康成人被験者と比較して38％増加した。Cmaxは健康成人被験者と比較して変化しなかった（0.9％低下）（外国人データ）。
なお、重度の肝機能障害患者における検討は実施していない。［2.4、9.3.1、9.3.2参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　エリスロマイシン

健康成人被験者15例を対象にエリスロマイシン500mgを1日3回4日間反復投与した翌日にフィネレノン1.25mg^注）を併用投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxは、フィネレノン単独投与時と比較してそれぞれ248％及び88％増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　ベラパミル

健康成人被験者13例を対象にベラパミル120mgを1日目に1回投与した後、2日目、3日目及び4日目にベラパミル240mgを1日1回3日間反復投与し、4日目のベラパミル投与（最終投与）の6時間後にフィネレノン5mg^注）を単回経口投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxは、フィネレノン単独投与時と比較してそれぞれ170％及び122％増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　母集団薬物動態解析又は生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション

生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、フィネレノンと強いCYP3A阻害剤のイトラコナゾール及びクラリスロマイシンを併用投与したとき、フィネレノンのAUCはそれぞれ531％及び428％増加、Cmaxはそれぞれ137％及び125％増加することが推定された。母集団薬物動態解析の結果、フィネレノンと弱いCYP3A阻害剤のアミオダロンを併用投与したとき、フィネレノンのAUCは21％増加することが推定された。生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、フィネレノンと強いCYP3A誘導剤のリファンピシン及び中等度のCYP3A誘導剤のエファビレンツを併用投与したとき、フィネレノンのAUCはそれぞれ93％及び81％低下、Cmaxはそれぞれ86％及び68％低下することが推定された。［2.2、10.1、10.2参照］

16.7.4　その他の薬剤

(1)ゲムフィブロジル

健康成人被験者16例を対象にゲムフィブロジル600mgを1日2回4日間反復投与した翌日にゲムフィブロジル600mgを投与し、その1時間後にフィネレノン10mgを投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxは、フィネレノン単独投与時と比較してそれぞれ10％及び16％増加した（外国人データ）。

(2)オメプラゾール及び制酸薬（マーロックス）

オメプラゾール

健康成人被験者11例を対象にオメプラゾール40mgを1日1回4日間反復投与した翌日にオメプラゾール40mgを投与し、その2時間後にフィネレノン10mgを投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxに影響はみられなかった（AUC：5％増加、Cmax：1％低下）（外国人データ）。

マーロックス

健康成人被験者10例を対象に酸化Al・水酸化Mg配合懸濁液70mVal懸濁液10mLを単回投与し、その直後にフィネレノン10mgを投与したとき、フィネレノンのAUC及びCmaxは、フィネレノン単独投与時と比較してそれぞれ2％増加及び19％減少した（外国人データ）。

(3)ミダゾラム

健康成人被験者30例を対象にフィネレノン20mgを1日1回9日間反復投与した翌日にミダゾラム7.5mgを併用投与したとき、ミダゾラムのAUC及びCmaxは、ミダゾラム単独投与時と比較してそれぞれ11％及び9％増加した（外国人データ）。

(4)レパグリニド

健康成人被験者28例を対象にフィネレノン20mgとレパグリニド0.5mgを同時投与、及びフィネレノン20mg投与後3時間後にレパグリニド0.5mgを投与したとき、同時投与したときのレパグリニドのAUC及びCmaxはレパグリニド単独投与時と比較してそれぞれ12％及び4％増加し、3時間後に投与したときのレパグリニドのAUC及びCmaxはそれぞれ10％及び5％増加した（外国人データ）。

(5)ワルファリン

健康成人被験者24例を対象にフィネレノン20mgを1日1回6日間反復投与し、その3日目にワルファリン25mgを併用投与したとき、ワルファリン単独投与時と比較して、S-ワルファリン及びR-ワルファリンのAUC及びCmaxは変化しなかった（外国人データ）。

(6)ジゴキシン

健康成人被験者24例を対象にジゴキシン0.375mgを1日1回14日間反復経口投与し、第5日～第14日にフィネレノン20mgを併用にて1日1回反復経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時と比較して、ジゴキシンの14日目のAUC及びCmaxは変化しなかった（外国人データ）。

注）承認された用法及び用量は、eGFRが60mL/min/1.73m²以上は20mg1日1回経口投与、eGFRが60mL/min/1.73m²未満は10mg1日1回経口投与から開始し血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
イトラコナゾール（イトリゾール） リトナビル含有製剤（ノービア、カレトラ、パキロビッド） アタザナビル（レイアタッツ） ダルナビル（プリジスタ、プリジスタナイーブ） ホスアンプレナビル（レクシヴァ） コビシスタット含有製剤（ゲンボイヤ、スタリビルド、シムツーザ、プレジコビックス） クラリスロマイシン（クラリス、クラリシッド） エンシトレルビル（ゾコーバ） ［2.2、16.7.3参照］	本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。	CYP3Aを強く阻害することにより本剤のクリアランスが減少する。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
中程度のCYP3A阻害剤 エリスロマイシン ベラパミル フルコナゾール等 弱いCYP3A阻害剤 アミオダロン フルボキサミン等 ［16.7.1-16.7.3参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、特に本剤開始時及び用量調節時は血清カリウム値等患者の状態を慎重に観察すること。	CYP3Aを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する。
強い又は中程度のCYP3A誘導剤 リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン フェノバルビタール エファビレンツ ミトタン セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等 ［16.7.3参照］	本剤の血中濃度が著しく低下し、効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	CYP3Aを誘導することにより本剤のクリアランスが増加する。
スピロノラクトン トリアムテレン カンレノ酸カリウム エプレレノン エサキセレノン	血清カリウム値上昇及び高カリウム血症が発現する危険性が増大するおそれがあるので、治療上必要と判断される場合にのみ併用すること。併用する場合には、血清カリウム値をより頻回に測定するなど患者の状態を慎重に観察すること。	カリウム貯留作用が増強するおそれがある。
カリウム製剤	血清カリウム値上昇及び高カリウム血症が発現する危険性が増大するおそれがあるので、血清カリウム値をより頻回に測定するなど十分に注意すること。	カリウム貯留作用が増強するおそれがある。
スルファメトキサゾール・トリメトプリム	血清カリウム値上昇及び高カリウム血症が発現する危険性が増大するおそれがあるので、血清カリウム値をより頻回に測定するなど十分に注意すること。あるいは本剤の中断を考慮すること。	カリウム貯留作用が増強するおそれがある。
グレープフルーツ含有食品	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること。	CYP3Aを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する。
リチウム製剤 炭酸リチウム	リチウム中毒を起こすおそれがあるので、血中リチウム濃度に注意すること。	明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、ナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬 インドメタシン等	腎機能障害患者では高カリウム血症があらわれるおそれがある。	明確な機序は不明であるが、プロスタグランジン産生が抑制されることにより糸球体ろ過量が減少し、カリウム貯留作用による血清カリウム値の上昇が起こると考えられる。
ミトタン	ミトタンの作用を阻害するおそれがある。	明確な機序は不明であるが、ミトタンの薬効を類薬（スピロノラクトン）が阻害するとの報告がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　高カリウム血症（8.8％）［8.1、9.1.1、9.1.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	1％未満
代謝および栄養障害		低ナトリウム血症、高尿酸血症
血管障害	低血圧
臨床検査	糸球体ろ過率減少