フィンテプラ内用液2.2mg／mL

効能・効果

• 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないDravet症候群患者におけるてんかん発作に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

• (1)スチリペントールを併用する場合

  • 通常、成人及び2歳以上の小児には、フェンフルラミンとして1日0.2mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日0.4mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて行うこと。また、1日用量として17mgを超えないこと。

• (2)スチリペントールを併用しない場合

  • 通常、成人及び2歳以上の小児には、フェンフルラミンとして1日0.2mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日0.7mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて行うこと。また、1日用量として26mgを超えないこと。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　モノアミン酸化酵素阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中又は投与中止後14日以内の患者［10.1、11.1.3参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症患者

心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症が増悪するおそれがある。［1.、8.1、8.2、11.1.1、11.1.2参照］

9.1.2　閉塞隅角緑内障患者

閉塞隅角緑内障の前兆となる瞳孔拡張がみられることがある。治療開始前に、光輪、視野ぼやけ、眼痛の既往歴について患者に確認すること。

9.3　肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）への本剤の投与量の調節は必要ない。重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）には、本剤の投与量を減量することが推奨される。［7.3、16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験において、ラットでは臨床曝露量の12倍に相当し、母動物毒性が認められた曝露量で胎児奇形（後肢回転異常及び口蓋裂）及び出生児死亡が認められ、ウサギでは臨床曝露量の0.07倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で母動物の体重及び摂餌量の減少に関連する着床後胚損失率及び吸収胚の増加が認められた。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中へのフェンフルラミン及びその代謝物の移行性、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはない。

9.7　小児等

2歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。幼若ラットを用いた毒性試験において、臨床曝露量の0.2倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で神経学的影響（自発運動の減少及び学習・記憶障害）が認められた。また、臨床曝露量の1.3倍に相当する曝露量で体重増加量及び摂取量の減少が認められた。

9.8　高齢者

他の疾患や他の治療等を考慮し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢患者への本剤投与に関するデータはない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の有効成分であるフェンフルラミンの投与において、心臓弁膜症及び肺動脈性肺高血圧症との関連性が報告されている。循環器を専門とする医師との連携のもと、以下の検査等を行うこと。［1.、8.2、9.1.1、11.1.1、11.1.2参照］

8.1.1　本剤の投与開始前は、心エコー検査及び十分な観察（聴診等の身体所見、胸部X線、心電図等）により、心疾患の有無を確認すること。

8.1.2　本剤の投与期間中も、心エコー検査及び十分な観察（症状、聴診等の身体所見、胸部X線、心電図等）を定期的に行うこと。

8.2　心エコー検査で心臓弁膜の異常が認められた場合、追加の心エコー検査を実施し、異常が持続していないかを評価すること。心エコー検査で心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症を示唆する所見が認められた場合は、本剤の投与開始又は投与継続のベネフィットとリスクを考慮し、投与の可否を慎重に判断すること。［1.、8.1、9.1.1、11.1.1、11.1.2参照］

8.3　食欲減退があらわれることがあるので、あらかじめ患者及びその家族に十分に説明し、必要に応じて医師の診察を受けるよう、指導すること。また、体重減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に体重計測を実施するなど、患者の状態を慎重に観察し、体重の減少が認められた場合には、投与量の減量を検討すること。

8.4　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、患者又は保護者等に対し、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事しないよう注意すること。

8.5　散瞳を引き起こし閉塞隅角緑内障を誘発するおそれがある。本剤投与後に急激な視力低下又は眼痛があらわれた場合は本剤の投与中止を考慮すること。

8.6　てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　薬剤交付前にアダプターをボトルに装着すること。

14.1.2　付属の経口投与用ピペット（3mL又は6mLを投与量に応じて選択）で処方された用量を正確に量り取り、他の飲料、食品及び他の薬剤と混合せずに服用するよう、患者及び保護者に指導すること。

14.1.3　冷蔵又は凍結しないよう指導すること。

14.1.4　本剤は開封後3ヵ月以内に使用するよう指導すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　患者の状態に応じて、増量する場合には、以下の漸増スケジュールを参考に、増量すること。［10.2、16.7.1参照］

本剤の推奨漸増スケジュール
スチリペントールと併用する場合注1） スチリペントールと併用しない場合注2） 用量 1日最大投与量 用量 1日最大投与量 初回投与（0日目） 0.1mg/kg 1日2回 17mg 0.1mg/kg 1日2回 26mg 7日目 0.15mg/kg 1日2回 17mg 0.2mg/kg 1日2回 26mg 14日目 0.2mg/kg 1日2回 17mg 0.35mg/kg 1日2回 26mg
注1）スチリペントールはクロバザム及びバルプロ酸と併用注2）スチリペントールと併用しない場合で、より急速な増量が必要な場合は、4日ごとに増量してもよい

7.2　本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。

7.3　重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）には、本剤の投与量を減量することが推奨される。これらの患者の最大推奨維持用量は1日2回0.2mg/kg、ただし、1日最大投与量は17mgとする。［9.3、16.6.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

フェンフルラミンの薬物動態を健康成人及び小児Dravet症候群患者で検討した。

16.1.1　健康成人での単回投与

スチリペントール及びクロバザムとの併用及び単独でフェンフルラミン（0.35mg/kg）を投与したときのフェンフルラミンの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す。フェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの曝露量は、スチリペントール及びクロバザムとの併用の有無に関わらず白人健康成人と日本人健康成人とで同様であった。

図1：白人及び日本人健康成人でのフェンフルラミン（0.35mg/kg）単回経口投与後の平均フェンフルラミン血漿中濃度

STP：スチリペントール、CLB：クロバザム

表1：白人及び日本人健康成人でのフェンフルラミン（0.35mg/kg）単回投与後のフェンフルラミン薬物動態パラメータ
白人 日本人 本剤単独 本剤＋STP／CLB 本剤単独 本剤＋STP／CLB Cmax（ng/mL） n 16 15 19 16 Geomean（CV％） 25.7（18.4） 34.2（18.5） 26.1（13.6） 33.0（10.5） Tmax（h） n 16 15 19 16 Median（Min-Max） 2.75（1.50-6.00） 4.00（1.50-9.05） 2.50（1.50-9.00） 2.99（1.50-6.03） AUC0-inf（ng・h/mL） n 16 14 17 16 Geomean（CV％） 618.6（38.2） 1544（37.2） 594.6（29.3） 1302（21.9） t1/2（h） n 16 15 17 16 Geomean（CV％） 20.04（26.0） 35.22（43.9） 18.55（21.9） 30.37（22.3）
Geomean＝幾何平均、CV＝変動係数、Median＝中央値、Min-Max＝最小値－最大値

16.1.2　健康成人での反復投与

健康成人（18～55歳）にフェンフルラミンとして13mg又は52mg^注）を1日2回投与したときの血漿中フェンフルラミン濃度及び薬物動態パラメータを図2及び表2に示す。フェンフルラミンの定常状態における全身曝露量（Cmax及びAUC）は用量比をわずかに上回る増加を示した（外国人データ）。

注）本剤の承認された1日最高用量は、スチリペントール併用で0.4mg/kg（最大17mg）、スチリペントール非併用で0.7mg/kg（最大26mg）である。

図2：フェンフルラミン13mg及び52mgの反復投与後の血漿フェンフルラミン濃度の推移（Day7、平均値±標準偏差、n＝59～60）

表2：フェンフルラミン13mg及び52mgの反復投与後のフェンフルラミン薬物動態パラメータ（Day7）
tmax，ss（h） Cmax，ss（ng/mL） AUCtau（ng・h/mL） フェンフルラミン13mg 1日2回［n＝59］ 5.5（3.0，8.0） 44.84（26.0） 478.2（26.8） フェンフルラミン52mg 1日2回［n＝60］ 4.0（2.0，8.0） 233.7（31.7） 2493（33.1）
tmax，ssは中央値（最小値，最大値）で表示AUCtau及びCmax，ssは幾何平均及び幾何変動係数（％）で表示

16.1.3　Dravet症候群患者での反復投与

Dravet症候群患者（2～18歳）を対象とした国際共同第III相試験（試験3）及び海外第III相試験（試験2コホート2）等から得られた血漿中データを用いて実施した母集団薬物動態解析から、スチリペントール非併用でフェンフルラミンとして0.2又は0.7mg/kg/日（最大26mg/日）若しくはスチリペントール併用でフェンフルラミンとして0.4mg/kg/日（最大17mg/日）を投与した時のフェンフルラミンの薬物動態パラメータの推定値を表3に示す。フェンフルラミンの定常状態における全身曝露量はほぼ用量に比例して増加した（外国人データ）。

表3：Dravet症候群患者における定常状態でのフェンフルラミン薬物動態パラメータの推定値（試験3及び試験2コホート2）
試験名 STP 用量 Cmax，ss（ng/mL） AUC0-24，ss（ng・h/mL） CL/F（L/h） Vss/F（L） 試験3 非併用 0.2mg/kg/日 ［N＝45］ 17.4（32.3） 348（37.1） 15.2（37.3） 371（45.0） 0.7mg/kg/日 ［N＝44］ 64.5（36.6） 1290（42.6） 14.2（41.2） 357（49.1） 試験2 コホート2 併用 0.4mg/kg/日 ［N＝43］ 146（71.2） 3150（80.3） 1.51（141） 331（46.8）
幾何平均及び幾何変動係数（％）で表示

16.2　吸収

フェンフルラミンの絶対的バイオアベイラビリティは約68～83％であった。フェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの薬物動態に対する食事の影響は認められなかった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　血漿タンパク結合率

フェンフルラミンのヒト血漿タンパクとの結合率は100ng/mLまでの濃度で50％であった（in vitro）。

16.4　代謝

フェンフルラミンの75％以上は、主にCYP1A2、CYP2B6及びCYP2D6により、ノルフェンフルラミンに代謝された。ノルフェンフルラミンは脱アミノ化及び酸化により不活性代謝物を形成した（in vitro）。［10.参照］

16.5　排泄

経口投与したフェンフルラミンの大部分（90％を超える）は、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン及びその他の代謝物として尿中に排泄され、尿中排泄されたフェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの割合は投与量全体の25％未満であった。糞中には5％未満が排出された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

フェンフルラミン0.35mg/kg単回投与の薬物動態について、重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）及び健康成人（eGFRが90mL/min/1.73m²を超える）を対象に試験した。フェンフルラミンのCmax及びAUC_0-infは、重度の腎機能障害患者で20％及び88％高かった。ノルフェンフルラミンのAUC_0-inf及びCmaxは、重度の腎機能障害患者で、わずかな変化が認められた（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

軽度、中等度又は重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A、B又はC）におけるフェンフルラミン0.35mg/kg単回投与の薬物動態を比較した試験では、フェンフルラミンのAUC_0-tが正常な健康成人群と比べて、軽度の肝機能障害患者は95％、中等度の肝機能障害患者は113％、重度の肝機能障害患者は185％増加した。フェンフルラミンのCmaxは、肝機能障害患者において16～29％の範囲で増加した。ノルフェンフルラミンの全身曝露量は、肝機能障害患者でAUC_0-tが最大18％増加し、Cmaxが最大45％減少した（外国人データ）。［7.3、9.3参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　スチリペントール及びクロバザム併用時及び非併用時の定常状態におけるフェンフルラミンへの影響

定常状態においてスチリペントール及びクロバザムを併用又は非併用下で本剤（0.35mg/kg）を投与したときのフェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの薬物動態について、白人及び日本人健康成人を対象に評価した。スチリペントール及びクロバザムを併用又は非併用下でのフェンフルラミン及びノルフェンフルラミンの曝露量は、白人及び日本人ともに同様であった。本剤単独投与時と比較し、スチリペントール及びクロバザム併用下のフェンフルラミンAUC_0-infは、白人で148％（2.48倍）、日本人で120％（2.20倍）増加し、ノルフェンフルラミンAUC_0-infは、白人で55％、日本人で46％減少した。［7.1、10.2参照］

16.7.2　CYP1A2又はCYP2B6誘導薬の影響

健康成人にリファンピシン（CYP1A2及びCYP2B6誘導薬）の定常状態（1日1回600mg）でフェンフルラミン0.35mg/kgを単回併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、フェンフルラミンのAUC_0-infは58％減少しCmaxは40％減少し、ノルフェンフルラミンのAUC_0-infは51％減少しCmaxは13％増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　その他の薬剤

(1)フルボキサミン（CYP1A2阻害薬）の影響

健康成人にフルボキサミン（CYP1A2阻害薬）の定常状態（1日1回50mg）でフェンフルラミン0.35mg/kgを単回併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、フェンフルラミンのAUC_0-infは102％増加しCmaxは22％増加し、ノルフェンフルラミンのAUC_0-infは22％減少しCmaxは44％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

(2)パロキセチン（CYP2D6阻害薬）の影響

健康成人にパロキセチン（CYP2D6阻害薬）の定常状態（1日1回30mg）でフェンフルラミン0.35mg/kgを単回併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、フェンフルラミンのAUC_0-infは81％増加しCmaxは13％増加し、ノルフェンフルラミンのAUC_0-infは13％減少しCmaxは29％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

(3)フェンフルラミンの併用薬への影響

フェンフルラミン0.7mg/kg単回投与とスチリペントール、クロバザム及びバルプロ酸の単回併用投与は、スチリペントール、クロバザム及びバルプロ酸の単独投与と比較して、スチリペントールの薬物動態に影響を及ぼさなかった。また、クロバザム、ノルクロバザム（N-脱メチル代謝物）及びバルプロ酸の薬物動態にも影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤 セレギリン塩酸塩（エフピー） ラサギリンメシル酸塩（アジレクト） サフィナミドメシル酸塩（エクフィナ） ［2.2、11.1.3参照］	セロトニン症候群を発症することがある。 MAO阻害剤を投与中又は投与中止後14日以内の患者に投与しないこと。 また、本剤投与中止後にMAO阻害剤を投与する場合には、14日間以上の間隔をあけること。 セロトニン症候群が疑われる場合は、直ちに本剤の投与を中止し対症療法を開始すること。	脳内セロトニン代謝の阻害が考えられる。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
セロトニン作動薬 セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI） 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI） トリプタン系薬剤 L-トリプトファンを含有する製剤 リチウム製剤 トラマドール塩酸塩等 三環系抗うつ薬（TCA） セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［11.1.3参照］	セロトニン症候群のリスクが高まる可能性がある。 セロトニン症候群の兆候と症状（精神状態の変化、自律神経の不安定性、神経筋症状及び／又は消化管症状等）の発現について観察し、異常が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと。	体内セロトニンが増加すると考えられる。
スチリペントール ［7.1、16.7.1参照］	フェンフルラミンの血漿中濃度が上昇し、その代謝物であるノルフェンフルラミンが減少する可能性がある。	フェンフルラミンの代謝酵素を阻害するため。
CYP1A2又はCYP2B6の誘導薬 リファンピシン、カルバマゼピン等 ［16.7.2参照］	本剤の有効性が低下する可能性がある。	フェンフルラミンの代謝を促進するため（フェンフルラミンの血漿中濃度が低下する）。
CYP1A2阻害剤 フルボキサミン、シプロフロキサシン等 CYP2D6阻害剤 パロキセチン、キニジン等 ［16.7.3参照］	フェンフルラミンの血漿中濃度が上昇し、その代謝物であるノルフェンフルラミンが減少する可能性がある。	フェンフルラミンの代謝酵素を阻害するため。
セロトニン受容体拮抗薬 シプロヘプタジン、トラゾドン、クロザピン等	本剤の有効性が低下する可能性がある。 併用投与する場合には、患者の状態を適切にモニタリングすること。	フェンフルラミンのセロトニン受容体を介した作用が低下するため。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心臓弁膜症（頻度不明）

大動脈弁又は僧帽弁の心臓弁膜症があらわれた場合には、大動脈弁又は僧帽弁の心臓弁膜症の治療に関するガイドラインに従って、適切なモニタリングとフォローアップを行うこと。［1.、8.1、8.2、9.1.1参照］

11.1.2　肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）

心エコー検査により肺動脈性肺高血圧症が示唆される所見が認められた場合には、3ヵ月以内のできるだけ早い時期に心エコー検査を再度実施すること。［1.、8.1、8.2、9.1.1参照］

11.1.3　セロトニン症候群（頻度不明）

不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。セロトニン作動薬との併用時には、特に注意すること。［2.2、10.1、10.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5～10％未満	5％未満	頻度不明
胃腸障害		下痢	便秘、流涎過多、嘔吐
一般・全身障害及び投与部位の状態	疲労		無力症、歩行障害、倦怠感	発熱
感染症及び寄生虫症			上気道感染	気管支炎、耳感染、胃腸炎、鼻炎
臨床検査	心エコー像異常注）	体重減少	血中ブドウ糖減少、血小板数減少、拡張期血圧上昇	血圧上昇
代謝及び栄養障害	食欲減退
神経系障害	傾眠	嗜眠、痙攣発作	振戦、運動失調、平衡障害、よだれ、鎮静	てんかん重積状態
精神障害			異常行動、易刺激性、攻撃性、不眠症、激越、拒絶症
呼吸器、胸郭及び縦隔障害				鼻漏
皮膚及び皮下組織障害			発疹

注）病理的変化ではない