フェブキソスタットOD錠10mg「ケミファ」、他

• フェブキソスタット錠10mg「明治」
  フェブキソスタット錠20mg「明治」
  フェブキソスタット錠40mg「明治」
  フェブキソスタットOD錠10mg「明治」
  フェブキソスタットOD錠20mg「明治」
  フェブキソスタットOD錠40mg「明治」

効能・効果

• ○痛風、高尿酸血症

• ○がん化学療法に伴う高尿酸血症

用法・用量

• ＜痛風、高尿酸血症＞

  • 通常、成人にはフェブキソスタットとして1日10mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回40mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回60mgとする。

• ＜がん化学療法に伴う高尿酸血症＞

  • 通常、成人にはフェブキソスタットとして60mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　メルカプトプリン水和物又はアザチオプリンを投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害患者

重度の腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤が乳汁中に移行することが報告されている。また、動物実験（ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の12mg/kg/日（60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の11.1倍）以上で出生児の腎臓にキサンチンと推定される結晶沈着あるいは結石、48mg/kg/日（60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の39.3倍）で離乳率の低下、体重低値などの発育抑制、甲状腺の大型化及び甲状腺重量増加の傾向が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.1参照］

8.2　本剤投与中は甲状腺関連の所見の有無を確認し、異常が認められた場合には甲状腺機能関連の検査を実施すること。

8.3　心血管疾患を有する痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告がある。本剤を投与する場合には心血管疾患の増悪や新たな発現に注意すること。［15.1参照］

＜痛風、高尿酸血症＞

8.4　本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎（痛風発作）を増悪させるおそれがある。本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。
また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること。［7.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

14.1.3　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜痛風、高尿酸血症＞

7.1　尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は10mg1日1回から開始し、投与開始から2週間以降に20mg1日1回、投与開始から6週間以降に40mg1日1回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること。［8.4、17.1.1-17.1.3参照］

＜がん化学療法に伴う高尿酸血症＞

7.2　本剤は、がん化学療法開始1～2日前から投与を開始すること。

7.3　臨床症状及び血中尿酸値をモニタリングしながら、化学療法開始5日目まで投与すること。なお、患者の状態に応じて、投与期間を適宜延長すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜痛風、高尿酸血症＞

5.1　本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。

＜がん化学療法に伴う高尿酸血症＞

5.2　本剤の適用にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適応患者を選択すること。

5.3　本剤は既に生成された尿酸を分解する作用はないため、血中尿酸値を急速に低下させる効果は期待できない。

5.4　がん化学療法後に発症した高尿酸血症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人男性30例に、フェブキソスタットとして10、20、40及び80mg^注）を絶食下で単回経口投与したとき、血漿中フェブキソスタットの薬物動態パラメータは以下のとおりである。

用量 薬物動態パラメータ AUCinf（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） t1/2（hr） tmax（hr） 10mg（N＝8） 1537.0±430.9 496.2±166.0 6.2±0.9 1.4±1.1 20mg（N＝8） 3296.2±751.9 1088.3±178.9 6.2±1.1 1.3±0.5 40mg（N＝8） 7085.2±1341.2 2270.3±866.7 7.3±1.8 1.2±0.8 80mg（N＝6） 13300.5±3032.3 3765.3±1008.3 6.9±1.8 1.9±1.0

（平均値±標準偏差）

16.1.2　反復投与

＜効能共通＞

健康成人男性6例に、フェブキソスタットとして40mgを朝食後に1日1回7日間反復経口投与したとき、血漿中フェブキソスタット濃度は投与開始後3日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められなかった。

用量 観察日 Cmax（ng/mL） tmax（hr） AUC0,24hr（ng・hr/mL） t1/2（hr） 40mg/日（N＝6） 1日目 1019.1±343.2 1.8±0.8 3658.5±625.6 6.3±1.6 7日目 1299.8±312.6 1.5±0.3 4442.1±729.5 8.8±2.2

（平均値±標準偏差）

＜痛風、高尿酸血症＞

高尿酸血症患者10例にフェブキソスタット10mg/日で2週間、20mg/日を4週間1日1回朝食後に投与したとき、投与開始後6週における薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

投与群 Cmax（ng/mL） tmax（hr） AUC0,24hr（ng・hr/mL） t1/2（hr） 20mg（N＝10） 541.8±227.8 2.2±1.6 2092.3±463.2 8.2±2.4

（平均値±標準偏差）

16.1.3　生物学的同等性試験

＜フェブキソスタットOD錠10mg「ケミファ」＞

フェブキソスタットOD錠10mg「ケミファ」とフェブリク錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フェブキソスタットとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

（水なしで服用^※）

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0,24hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） フェブキソスタットOD錠10mg「ケミファ」 1361.06±322.87 561.77±153.21 1.6±0.8 3.9±2.2 フェブリク錠10mg 1397.71±341.49 567.19±186.08 1.3±0.9 4.4±2.8

（平均値±標準偏差、N＝38）

※フェブリク錠は水で服用

（水で服用）

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0,24hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） フェブキソスタットOD錠10mg「ケミファ」 1360.37±366.57 501.24±180.48 2.0±1.3 4.3±2.3 フェブリク錠10mg 1386.82±357.78 545.26±216.64 1.3±1.0 4.1±2.3

（平均値±標準偏差、N＝67）

＜フェブキソスタットOD錠40mg「ケミファ」＞（参考）

フェブキソスタットOD錠40mg「ケミファ」とフェブリク錠40mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フェブキソスタットとして40mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。［16.8参照］

（水なしで服用^※）

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0,48hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） フェブキソスタットOD錠40mg「ケミファ」 7631.2±1865.1 2726.4±827.5 1.79±0.99 8.02±2.22 フェブリク錠40mg 7670.3±1969.4 2729.6±919.0 1.35±1.04 8.15±2.27

（平均値±標準偏差、N＝40）

※フェブリク錠は水で服用

（水で服用）

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0,48hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2（hr） フェブキソスタットOD錠40mg「ケミファ」 8793.8±2214.5 3113.3±816.9 1.34±0.90 9.06±2.41 フェブリク錠40mg 8577.8±2444.8 3220.4±719.5 1.26±0.81 8.73±2.42

（平均値±標準偏差、N＝22）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人16例に、フェブキソスタット40mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて、Cmax及びAUCinfはそれぞれ28及び18％低下した。

投与群 Cmax（ng/mL） tmax（hr） AUCinf（ng・hr/mL） t1/2（hr） 絶食下投与（N＝16） 2049.1±782.3 1.2±0.8 6538.3±1263.0 6.8±1.7 食後投与（N＝16） 1456.0±514.8 1.8±1.0 5321.6±910.4 6.3±1.5

（平均値±標準偏差）

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

フェブキソスタット（0.4～10μg/mL添加時）のヒト血漿蛋白結合率は97.8～99.0％であり、主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro試験）。

16.4　代謝

フェブキソスタットの主な代謝経路はグルクロン酸抱合反応であった。また、その他に複数の酸化代謝物、それらの硫酸抱合体及びグルクロン酸抱合体に代謝された。フェブキソスタットのCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4/5に対する阻害は認められなかった。一方、フェブキソスタットのCYP2C8及びCYP2D6に対するKi値はそれぞれ20及び40μmol/Lであった（ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験）。
フェブキソスタットはCYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4/5を誘導しなかった（ヒト初代肝細胞を用いたin vitro試験）。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人男性24例にフェブキソスタットとして10、20、40mgを絶食下単回経口投与したとき、投与後24及び96時間までの投与量に対するフェブキソスタットの尿中排泄率はそれぞれ2.1～3.8％及び2.2～3.9％であった。また、投与後24及び96時間までの投与量に対するフェブキソスタットのグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ46.7～49.7％及び49.0～51.6％であった。

16.5.2　健康成人男性6例に¹⁴C-フェブキソスタットとして80mg^注）を含有する液剤を、絶食下単回経口投与したとき、投与後4時間までの血漿中総放射能に対するフェブキソスタット及びそのグルクロン酸抱合体の割合はそれぞれ83.8～95.8％及び2.3～6.8％であった。投与後48時間までのフェブキソスタットの尿中排泄率（投与量に対する割合、以下同様）は1.1～3.5％、投与後120時間までの糞中排泄率は7.8～15.8％であった。また、代謝物を含めた総放射能の投与後216時間までの尿及び糞中排泄率はそれぞれ49.1及び44.9％であった（外国人のデータ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能低下患者

軽度（5例）及び中等度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット20mgを1日1回朝食後に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における軽度腎機能低下群のフェブキソスタットのCmaxは腎機能正常群（9例）と変わらなかったが、AUC_0,24hrは腎機能正常群に比較して53％増加した。中等度腎機能低下群のCmax及びAUC_0,24hrは腎機能正常群に比較して、それぞれ26及び68％増加した。

軽度（6例）、中等度（7例）及び重度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット80mg^注）を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日におけるフェブキソスタットのCmax及びAUC_0,24hrは、腎機能正常群（11例）に比較して軽度、中等度、重度腎機能低下群でそれぞれ41及び48％、2及び48％、4及び76％上昇した（外国人のデータ）。［9.2.1参照］

16.6.2　肝機能低下患者

軽度（8例）及び中等度（8例）の肝機能低下患者（Child-Pugh A、B）にフェブキソスタット80mg^注）を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、軽度肝機能低下群の投与後7日におけるフェブキソスタットのCmax及びAUC_0,24hrは、肝機能正常群（11例）と比較してそれぞれ24及び30％上昇した。また、中等度肝機能低下群のCmax及びAUC_0,24hrはそれぞれ53及び55％上昇した（外国人のデータ）。［9.3参照］

16.6.3　高齢者

高齢者（65歳以上、24例）と若年者（18～40歳、24例）にフェブキソスタット80mg^注）を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における高齢者のCmax及びAUC_0,24hrは若年者に対してそれぞれ1％低下及び12％上昇した（外国人のデータ）。

16.6.4　女性

フェブキソスタット80mg^注）を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における女性被験者群（24例）のCmax及びAUC_0,24hrは男性被験者群（24例）に比較してそれぞれ24及び12％高かった（外国人のデータ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　制酸剤

健康成人24例に制酸剤（5mL中に水酸化マグネシウム200mg及び水酸化アルミニウム225mgを含有する配合剤）を単回経口投与後にフェブキソスタット80mg^注）を単回経口投与したとき、フェブキソスタットのCmax及びAUCinfはそれぞれ32及び15％低下した（外国人のデータ）。

16.7.2　コルヒチン

健康成人22例にフェブキソスタット40mgを1日1回7日間反復経口投与し、更に4～7日目にコルヒチンを1.2mg/日で1日2回反復経口投与したとき、フェブキソスタットのCmax及びAUC_0,24hrはそれぞれ12及び7％上昇した（外国人のデータ）。

健康成人26例にフェブキソスタット120mg^注）を1日1回及びコルヒチンを1.2mg/日で1日2回14日間反復経口投与したとき、コルヒチンの朝食前投与後もしくは夕食後投与後のCmaxはそれぞれ12％低下及び2％上昇した。また、AUC_0,24hrは3％低下した。

16.7.3　インドメタシン

健康成人26例にフェブキソスタット80mg^注）を1日1回及びインドメタシン100mg/日で1日2回5日間反復経口投与したとき、フェブキソスタットのCmaxは7％低下し、AUC_0,24hrは2％上昇した。また、インドメタシンのCmax及びAUC_0,24hrの低下は2％以内であった（外国人のデータ）。

16.7.4　ナプロキセン

健康成人25例にフェブキソスタット80mg^注）を1日1回及びナプロキセン1000mg/日を1日2回7日間反復経口投与したとき、ナプロキセンの併用により、フェブキソスタットのCmax及びAUC_0,24hrはそれぞれ28及び40％上昇した。一方、フェブキソスタットの併用によるナプロキセンのCmaxの上昇及びAUC_0,24hrの低下は1％以内であった（外国人のデータ）。

16.7.5　デシプラミン

健康成人18例にフェブキソスタット120mg^注）を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後6日にデシプラミン（国内未承認）25mgを単回経口投与したとき、デシプラミンのCmax及びAUCinfはそれぞれ16及び22％上昇した（外国人のデータ）。

16.7.6　ワルファリンナトリウム

健康成人13例にフェブキソスタット120mg^注）とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-及びS-ワルファリンのCmax及びAUC_0,24hrの上昇は5％以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INRmaxの上昇、INR_mean,24hの低下及び第VII因子活性平均値の上昇）は7％以内であった（外国人のデータ）。

健康成人27例にフェブキソスタット80mg^注）とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-ワルファリンのCmax及びAUC_0,24hrの低下は2％以内であった。また、S-ワルファリンのCmaxの低下及びAUC_0,24hrの上昇は1％以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INRmaxとINR_mean,24hの低下及び第VII因子活性平均値の上昇）は4％以内であった（外国人のデータ）。

16.7.7　ヒドロクロロチアジド

健康成人33例にフェブキソスタット80mg^注）とヒドロクロロチアジド50mgを単回経口投与したとき、フェブキソスタットのCmax及びAUCinfの上昇は4％以内であった（外国人のデータ）。

16.7.8　テオフィリン

健康成人23例にフェブキソスタット80mg^注）を1日1回7日間反復経口投与し、投与開始後5日にテオフィリン400mgを単回経口投与したとき、テオフィリンのCmax及びAUCinfの上昇は5％以内であった（外国人のデータ）。

16.7.9　ロシグリタゾン

健康成人36例にフェブキソスタット120mg^注）を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後5日にロシグリタゾン（国内未承認）4mgを単回経口投与したとき、ロシグリタゾンのCmaxの低下及びAUCinfの上昇は6％以内であった。

16.8　その他

フェブキソスタットOD錠20mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、フェブキソスタットOD錠40mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。［16.1.3参照］

注）本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は60mg/日である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
メルカプトプリン水和物 （ロイケリン） アザチオプリン （イムラン、アザニン） ［2.2参照］	骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある。	アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度が上昇することがアロプリノール（類薬）で知られている。本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ビダラビン	幻覚、振戦、神経障害等のビダラビンの副作用を増強する可能性がある。	ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール（類薬）で知られている。本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある。
ジダノシン	ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性がある。 本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること。	ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、健康成人及びHIV患者においてジダノシンのCmax及びAUCが上昇することがアロプリノール（類薬）で知られている。本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある。
ロスバスタチン	ロスバスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある。	本剤がBCRPを阻害することにより、ロスバスタチンのAUCが約1.9倍、Cmaxが約2.1倍上昇したとの報告がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害（頻度不明）

AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　過敏症（頻度不明）

全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～5％未満	1％未満	頻度不明
血液		白血球数減少	血小板数減少、貧血
内分泌系		TSH増加
神経系		手足のしびれ感、浮動性めまい、傾眠	頭痛、味覚異常
心臓		心電図異常	動悸
胃腸		下痢、腹部不快感、悪心、腹痛
肝・胆道系	肝機能検査値異常（AST増加、ALT増加、γ-GTP増加等）
皮膚		発疹、そう痒症、紅斑	蕁麻疹、脱毛
筋骨格系	関節痛	四肢痛、四肢不快感、CK増加、筋肉痛
腎及び尿路		β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、尿中β2ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、血中尿素増加、頻尿	尿量減少
その他		倦怠感、口渇、血中トリグリセリド増加、CRP増加、血中カリウム増加	浮腫