アリドネパッチ27.5mg、他

効能・効果

• アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

用法・用量

• 通常、軽度～中等度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、1日1回27.5mgを貼付する。高度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、27.5mgで4週間以上経過後、55mgに増量する。なお、症状により1日1回27.5mgに減量できる。
  本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分又はピペリジン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者、電解質異常（低カリウム血症等）のある患者

QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）等があらわれることがある。［11.1.1参照］

9.1.2　洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者

迷走神経刺激作用により、徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。

9.1.3　消化性潰瘍の既往歴のある患者

胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により、消化性潰瘍を悪化させる可能性がある。

9.1.4　気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者

気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により、症状が悪化する可能性がある。

9.1.5　錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。ドネペジル塩酸塩経口製剤において、動物実験（ラット経口10mg/kg）で出生率の減少、死産児頻度の増加及び生後体重の増加抑制が報告されている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットに¹⁴C-ドネペジル塩酸塩を経口投与したとき、乳汁中へ移行することが認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤使用で効果が認められない場合、漫然と使用しないこと。

8.2　アルツハイマー型認知症では、自動車の運転等の機械操作能力が低下する可能性がある。また、本剤により、意識障害、めまい、眠気等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう患者等に十分に説明すること。

8.3　本剤の貼付による皮膚症状を避けるため、貼付部位を毎回変更すること。皮膚症状があらわれた場合には、ステロイド軟膏又は抗ヒスタミン外用剤等を使用するか、本剤の一時休薬、あるいは使用を中止するなど適切な処置を行うこと。［14.2.5参照］

8.4　本剤を同一部位に連日貼付・除去を繰り返した場合、皮膚角質層の剥離等が生じ、血中濃度が増加するおそれがあるため、貼付部位を毎回変更すること。［14.2.5参照］

8.5　本剤の貼り替えの際、貼付している製剤を除去せずに新たな製剤を貼付すると過量投与となるおそれがあるため、貼り替えの際は先に貼付している製剤を除去したことを十分確認するよう患者及び介護者等に指導すること。［13.1参照］

8.6　光線過敏症が発現するおそれがあるので、衣服で覆う等、貼付部位への直射日光を避けること。また、本剤を剥がした後も、貼付していた部位への直射日光を避けること。［14.2.6、15.2.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。

14.1.2　小児の手及び目の届かない、高温にならない所に保管すること。

14.2　薬剤貼付部位に関する注意

14.2.1　本剤は、背部、上腕部又は胸部の正常で健康な皮膚で、清潔で乾燥した体毛が少ない、衣服を着用してもこすれにくい部位に貼付すること。

14.2.2　皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位には貼付しないこと。

14.2.3　貼付部位にクリーム、ローション又はパウダー等を塗布しないこと。

14.2.4　貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。

14.2.5　皮膚刺激を避けるため、貼付部位を毎回変更し、同一部位への貼付は、7日以上の間隔をあけること。［8.3、8.4参照］

14.2.6　本剤を剥がした後は、貼付部位への直射日光を3週間は避けるよう指導すること。［8.6参照］

14.3　薬剤貼付時の注意

14.3.1　原則、1回につき1枚のみ貼付すること。また、貼付24時間後に新しい製剤に貼り替えること。

14.3.2　本剤が剥がれた場合は、その時点で新しい製剤に貼り替え、予定していた次の貼り替え時間に改めて新しい製剤に貼り替えること。

14.3.3　貼付部位を外部熱（過度の直射日光、あんか、サウナ等のその他の熱源）に曝露させないこと。貼付部位の温度が上昇すると本剤からのドネペジルの吸収量が増加し、血中濃度が上昇するおそれがある。

14.3.4　包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出すこと。

14.3.5　本剤をハサミ等で切って使用しないこと。

14.3.6　本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。

14.4　薬剤貼付後の注意

14.4.1　貼付24時間後も本剤の成分が残っているため、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かない所に安全に廃棄すること。

14.4.2　本剤を扱った後は、手に付着した薬剤を除去するため、手を洗うこと。手洗い前に目に触れないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　55mg/日に増量する場合は、消化器系副作用に注意しながら使用すること。

7.2　他のコリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬（ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン、ガランタミン）と併用しないこと。

7.3　医療従事者、家族などの管理のもとで使用すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤がアルツハイマー型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。

5.2　アルツハイマー型認知症以外の認知症性疾患において本剤の有効性は確認されていない。

5.3　他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。

5.4　本剤は、アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　反復投与

(1)健康高齢男性を対象とした反復貼付試験

健康高齢男性12例を対象にドネペジル27.5mg含有製剤を貼付した時の血漿中ドネペジル濃度は、初回貼付後、24時間でCmaxに達し、その後も緩やかに上昇を続け、血漿中トラフ濃度の推移から貼付17日には定常状態に達したと考えられた。ドネペジル27.5mg含有製剤とドネペジル塩酸塩経口製剤5mgの定常状態におけるAUC_0-24hの幾何平均値の比（90％信頼区間）は1.0（0.82～1.12）であったことから、本剤27.5mgの1日1回貼付がドネペジル塩酸塩5mg経口製剤1日1回投与と同等の曝露量を示すことが確認された。

薬物動態パラメータの比較
投与時点 薬物動態パラメータ 幾何平均値の比注1） 90％信頼区間 下限値 上限値 初回投与時 AUC0-24h（ng・h/mL） 0.7 0.45 0.97 Cmax（ng/mL） 1.1 0.79 1.41 最終投与時 AUC0-24h（ng・h/mL） 1.0 0.82 1.12 Cmax（ng/mL） 0.8 0.67 0.92
注1）ドネペジル27.5mg含有製剤／ドネペジル塩酸塩経口製剤5mg

(2)健康高齢男性を対象とした用量と血漿中ドネペジル濃度に関する線形性試験

健康高齢男性を対象に本剤27.5mg及び55mgを背部に1日1回1枚17日間反復貼付した時の血漿中ドネペジル濃度推移を図に示した。定常状態のCmax及びAUC_0-24hは13.75～55mg^注2）の用量範囲で線形性が確認され、血漿中ドネペジルは用量に比例して増加すると考えられた。

薬物動態パラメータ
貼付時点 投与量 例数 Cmax（ng/mL） AUC0-24h（ng・h/mL） tmax（h） t1/2（h） 初回貼付時 27.5mg 33 3.59±2.52 41.24±40.08 24 － 55mg 31 7.94±4.02 84.64±52.38 24 － 最終貼付時 27.5mg 33 25.46±11.58 557.48±262.43 24 81.54±22.50 55mg 31 52.82±20.11 1153.49±446.92 24 75.86±17.89
Cmax、AUC0-24h及びt1/2は平均値±標準偏差、tmaxは中央値

用量別の反復貼付時の血漿中ドネペジル濃度の推移^注2）

(3)健康高齢者男性を対象とした貼付部位検討試験

健康高齢男性64例を対象に、本剤13.75mg^注2）を背部、上腕部又は胸部に1日1回1枚17日間反復貼付した際、定常状態（Day17）における背部と上腕部のCmax及びAUC_0-24hの幾何平均値の比（90％信頼区間）は、それぞれ1.03（0.96～1.11）及び1.08（1.03～1.14）で、背部と胸部のCmax及びAUC_0-24hの幾何平均値の比（90％信頼区間）は、それぞれ1.03（0.96～1.11）及び1.04（0.97～1.12）であることから、背部と上腕部及び胸部貼付時の薬物動態は同等であることが確認された。

注2）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、軽度～中等度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、1日1回27.5mgを貼付する。高度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、27.5mgで4週間以上経過後、55mgに増量する。なお、症状により1日1回27.5mgに減量できる。本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。」である。

16.3　分布

In vitroにおいてヒト血漿蛋白結合率の平均は88.9％であり、in vivoでの血清蛋白結合率は92.6％であった。

16.4　代謝

主代謝経路はN-脱アルキル化反応であり、それに次いでO-脱メチル化反応とそれに続くグルクロン酸抱合反応であると考えられた。
N-脱アルキル化反応には主としてCYP3A4が、またO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6が関与していることが示唆された。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人男性を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤2mgを単回経口投与したとき、投与後7日目までに尿中に排泄された未変化体は投与量の9.4％であり、代謝物を含めると29.6％であった。また、10mgの単回経口投与後、11日目までに排泄された未変化体は尿中で10.6％、糞中で1.7％であった。未変化体及び代謝物を合計した尿中排泄率は35.9％であり、糞中排泄率は8.4％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

腎機能障害患者を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、健康成人と比較して差異は認められなかった（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

アルコール性肝硬変患者を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、健康成人と比較して肝疾患患者のCmaxが1.4倍高く有意差が認められたが、他のパラメータに有意差は認められなかった（外国人データ）。

16.6.3　高齢者

高齢者を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤2mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して、消失半減期が1.5倍有意に延長したが、Cmax、tmax及びAUCに有意な差は認められなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
スキサメトニウム塩化物水和物	筋弛緩作用を増強する可能性がある。	併用薬剤の脱分極性筋弛緩作用を増強する可能性がある。
コリン賦活剤 アセチルコリン塩化物 カルプロニウム塩化物 ベタネコール塩化物 コリンエステラーゼ阻害剤 アンベノニウム塩化物 ジスチグミン臭化物 ピリドスチグミン臭化物 ネオスチグミン等	迷走神経刺激作用などコリン刺激作用が増強される可能性がある。	本剤とともにコリン作動性の作用メカニズムを有している。
CYP3A阻害剤 イトラコナゾール エリスロマイシン等	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）阻害作用による。
ブロモクリプチンメシル酸塩 イストラデフィリン	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）阻害作用による。
キニジン硫酸塩水和物等	本剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP2D6）阻害作用による。
カルバマゼピン デキサメタゾン フェニトイン フェノバルビタール リファンピシン等	本剤の代謝を促進し、作用を減弱させる可能性がある。	併用薬剤のチトクロームP450（CYP3A4）の誘導による。
中枢性抗コリン剤 トリヘキシフェニジル塩酸塩 ピロヘプチン塩酸塩 マザチコール塩酸塩水和物 ビペリデン塩酸塩等 アトロピン系抗コリン剤 ブチルスコポラミン臭化物 アトロピン硫酸塩水和物等	本剤と抗コリン剤は互いに干渉し、それぞれの効果を減弱させる可能性がある。	本剤と抗コリン剤の作用が、相互に拮抗する。
非ステロイド性消炎鎮痛剤	消化性潰瘍を起こす可能性がある。	コリン系の賦活により胃酸分泌が促進される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　QT延長（1～3％未満）、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈（いずれも頻度不明）、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）（0.1～1％未満）、失神（頻度不明）

心停止に至ることがある。［9.1.1参照］

11.1.2　心筋梗塞、心不全（いずれも頻度不明）

11.1.3　消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血（いずれも頻度不明）

本剤のコリン賦活作用による胃酸分泌及び消化管運動の促進によって消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血があらわれることがある。

11.1.4　肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～1％未満）、黄疸（頻度不明）

11.1.5　脳性発作（てんかん、痙攣等）、脳出血、脳血管障害（いずれも頻度不明）

11.1.6　錐体外路障害（頻度不明）

寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがある。

11.1.7　悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、使用を中止し、体冷却、水・電解質管理等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

11.1.8　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CKの上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等があらわれた場合には、使用を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.9　呼吸困難（頻度不明）

11.1.10　急性膵炎（頻度不明）

11.1.11　急性腎障害（頻度不明）

11.1.12　原因不明の突然死（頻度不明）

11.1.13　血小板減少（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

	3％以上	1～3％未満	1％未満	頻度不明注）
適用部位障害	適用部位そう痒感（24.9％）、適用部位紅斑（24.3％）、接触皮膚炎（12.6％）	適用部位小水疱、適用部位丘疹、適用部位変色	適用部位浮腫、適用部位皮膚剥脱、適用部位びらん、適用部位発疹、適用部位乾燥、適用部位湿疹、適用部位蕁麻疹、適用部位ざ瘡
皮膚			痒疹、湿疹	発疹、そう痒感
消化器		下痢、食欲不振	胃炎、嘔気、嘔吐、腹部不快感、消化不良、胃食道逆流性疾患、軟便	腹痛、便秘、流涎、嚥下障害、便失禁
精神神経系		不眠	易怒性、攻撃性、抑うつ、易刺激性	興奮、不穏、眠気、幻覚、せん妄、妄想、多動、無感情、リビドー亢進、多弁、躁状態、錯乱、悪夢
中枢・末梢神経系			めまい	徘徊、振戦、頭痛、昏迷
肝臓			ALT、γ-GTPの上昇	LDH、AST、Al-Pの上昇
循環器			心室性期外収縮、徐脈、心筋虚血、結節性調律、不整脈、上室性期外収縮、頻脈、血圧上昇	動悸、血圧低下、心房細動
泌尿器			夜間頻尿	BUNの上昇、尿失禁、頻尿、尿閉
血液			貧血	白血球減少、ヘマトクリット値減少
その他			CK、トリグリセライドの上昇、体重減少、体重増加、湿性咳嗽、鼻漏	総コレステロール、アミラーゼ、尿アミラーゼの上昇、倦怠感、むくみ、転倒、筋痛、顔面紅潮、脱力感、胸痛、発汗、顔面浮腫、発熱、縮瞳

注）本剤承認時までの臨床試験では発現していないが、ドネペジル塩酸塩経口製剤の電子添文に記載のある副作用を、頻度不明として記載した。