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新生児黄疸(小児科)

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著者: 近藤雅楽子 東京都立墨東病院 周産期センター 新生児科

監修: 渡辺博 帝京大学老人保健センター

著者校正/監修レビュー済：2024/06/12
参考ガイドライン：
  1. 新生児黄疸の治療基準（森岡の基準）：Morioka I：Hyperbilirubinemia in preterm infants in Japan: New treatment criteria. Pediatr Int 60：684–690, 2018
  1. 日本医療研究開発機構（AMED） 難治性疾患実用化研究事業「早産児核黄疸の包括的診療ガイドラインの作成」班：早産児ビリルビン脳症（核黄疸）診療の手引き
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. わが国における新生児黄疸の治療基準は、長らくの間、1985年の村田・井村の基準および1991年の中村の基準が用いられてきた。その後、早産児の生存率向上に伴い早産児ビリルビン脳症の発生が問題視されるようになり、2018年に森岡の新基準が提唱され、2020年には早産児ビリルビン脳症（核黄疸）診療の手引きが作成された。今回の定期レビューでは、それら2点を踏まえた加筆修正を行った。

概要・推奨   

  1. 生後24時間以内に顕在化する黄疸（早発黄疸）のほとんどは溶血性であり、病的黄疸として迅速な治療開始が必要である（推奨度1）。
  1. 新生児黄疸の治療は、中枢神経障害予防が目的であり、血中ビリルビン値により、日齢および体重別の治療基準に則した光線療法または交換輸血が基本である（推奨度1）。
光線療法の適応基準（村田・井村の基準　1985年）
血清総ビリルビン濃度による光線療法と交換輸血の適応基準（神戸大学　中村の基準　1991年）
血清アンバウンドビリルビン（UB）濃度による光線療法と交換輸血の基準（神戸大学　中村の基準　1991年）
神戸大学（森岡）の治療基準
新生児溶血性疾患の病因
ABO、D以外の新生児溶血性疾患に関与しうる赤血球不規則抗体
胆道閉鎖症早期発見のための便色カード
胆道閉鎖症早期発見のためのフローチャート
新生児黄疸の診断

病態・疫学・診察 

疾患情報（疫学・病態）  
  1. 新生児は、生理的に多血であり、赤血球寿命も短いためにビリルビン産生量が多い（ビリルビンは、ヘモグロビン異化の最終代謝産物）。かつ、肝機能も未熟であり、腸肝循環も亢進しており、ビリルビンの尿や便への排泄能力が低い。このため、ほとんどの新生児は生理的に、生後4～5日でピークとなるような黄疸を呈する。
  1. 生後24時間以内に顕在化する黄疸（早発黄疸）のほとんどは溶血性黄疸であり、迅速な治療開始が必要である。
  1. 生後2週間を超えて遷延する黄疸（遷延性黄疸）は、病的意義の少ない母乳性黄疸のこともあるが、甲状腺機能低下症や胆道閉鎖症などの基礎疾患による症状のことがあるため原因検索が重要である。
  1. 新生児黄疸の治療は、中枢神経障害予防が目的であり、血中ビリルビン値により、日齢および体重別の治療基準に則した光線療法または交換輸血が基本である。
  1. 黄疸による中枢神経障害は、ビリルビンの神経毒性によって生じる。血中UB（unbound bilirubin、すなわちアルブミンに結合していない遊離ビリルビン、血液脳関門を容易に通過して神経組織に結合して毒性を示す）レベルの上昇、血液脳関門の破綻、脳内アシドーシスの亢進が関与していると考えられている。
  1. ビリルビンの神経毒性による中枢神経障害を、ビリルビン脳症という。
  1. ビリルビン脳症では、正期産児の場合は典型的に急性期から慢性期へと神経症状が進行する。一方、早産児の場合は、在胎週数が小さいほど急性期の症状がはっきりしないまま、慢性期の神経症状が出現することが知られている。
  1. ビリルビン脳症の急性期症状は、Praaghの症状（第1期：筋緊張低下、嗜眠傾向、吸啜反射の減弱、までは可逆性、第2期：緊張亢進、発熱、後弓反張に至ると不可逆性とされる）として知られ、慢性期には、アテトーゼ型脳性麻痺などの症状を示す。
  1. ビリルビン脳症の検査所見：頭部MRI検査では、T2強調画像における両側淡蒼球の異常高信号を認め、聴性脳幹反応（ABR）では、無反応や著しい低振幅などの異常を認める。
  1. ビリルビン脳症の頭部MRI病変は、生後6カ月～1歳半で高率に認めるが、新生児期や生後2歳過ぎでは病変の検出率が下がる。一方、ABR異常の検出率は年齢による差が少ない。
問診・診察のポイント  
  1. 新生児黄疸は生理的症状としても多く認めるため、その発症時期と生理的範囲からの逸脱により病的黄疸と診断する。

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文献 

大戸 斉：血液型（赤血球型）母児不適合妊娠．大戸 斉，遠山 博（編）：小児輸血学，中外医学社， 東京，pp84–100，2006.
宮崎澄雄，佐藤和夫，原 寿郎：高ビリルビン血症に対するガンマグロブリン療法． 周産期医学 25：983–986，1995.
大戸 斉：第Ⅳ章 新生児溶血性疾患と母児免疫．遠山 博（編）：輸血学，改訂第3版，中外医学社， 東京，pp512–521，2004.
Zwiers C, Scheffer-Rath ME, Lopriore E, de Haas M, Liley HG.
 Immunoglobulin for alloimmune hemolytic disease in neonates.
Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 18;3(3):CD003313. doi: 10.1002/14651858.CD003313.pub2. Epub 2018 Mar 18.
Abstract/Text BACKGROUND: Exchange transfusion and phototherapy have traditionally been used to treat jaundice and avoid the associated neurological complications. Because of the risks and burdens of exchange transfusion, intravenous immunoglobulin (IVIg) has been suggested as an alternative therapy for alloimmune hemolytic disease of the newborn (HDN) to reduce the need for exchange transfusion.
OBJECTIVES: To assess the effect and complications of IVIg in newborn infants with alloimmune HDN on the need for and number of exchange transfusions.
SEARCH METHODS: We performed electronic searches of CENTRAL, PubMed, Embase (Ovid), Web of Science, CINAHL (EBSCOhost), Academic Search Premier, and the trial registers ClinicalTrials.gov and controlled-trials.com in May 2017. We also searched reference lists of included and excluded trials and relevant reviews for further relevant studies.
SELECTION CRITERIA: We considered all randomized and quasi-randomized controlled trials of IVIg in the treatment of alloimmune HDN. Trials must have used predefined criteria for the use of IVIg and exchange transfusion therapy to be included.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: We used the standard methods of Cochrane and its Neonatal Review Group. We assessed studies for inclusion and two review authors independently assessed quality and extracted data. We discussed any differences of opinion to reach consensus. We contacted investigators for additional or missing information. We calculated risk ratio (RR), risk difference (RD) and number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) for categorical outcomes. We calculated mean difference (MD) for continuous variables. We used GRADE criteria to assess the risk of bias for major outcomes and to summarize the level of evidence.
MAIN RESULTS: Nine studies with 658 infants fulfilled the inclusion criteria. Term and preterm infants with Rh or ABO (or both) incompatibility were included. The use of exchange transfusion decreased significantly in the immunoglobulin treated group (typical RR 0.35, 95% CI 0.25 to 0.49; typical RD -0.22, 95% CI -0.27 to -0.16; NNTB 5). The mean number of exchange transfusions per infant was also significantly lower in the immunoglobulin treated group (MD -0.34, 95% CI -0.50 to -0.17). However, sensitivity analysis by risk of bias showed that in the only two studies in which the treatment was masked by use of a placebo and outcome assessment was blinded, the results differed; there was no difference in the need for exchange transfusions (RR 0.98, 95% CI 0.48 to 1.98) or number of exchange transfusions (MD -0.04, 95% CI -0.18 to 0.10). Two studies assessed long-term outcomes and found no cases of kernicterus, deafness or cerebral palsy.
AUTHORS' CONCLUSIONS: Although overall results show a significant reduction in the need for exchange transfusion in infants treated with IVIg, the applicability of the results is limited because of low to very low quality of evidence. Furthermore, the two studies at lowest risk of bias show no benefit of IVIg in reducing the need for and number of exchange transfusions. Based on these results, we have insufficient confidence in the effect estimate for benefit of IVIg to make even a weak recommendation for the use of IVIg for the treatment of alloimmune HDN. Further studies are needed before the use of IVIg for the treatment of alloimmune HDN can be recommended, and should include blinding of the intervention by use of a placebo as well as sufficient sample size to assess the potential for serious adverse effects.
PMID 29551014
Ono H, Kakiuchi S, Kusuda S.
 Immunoglobulin for hemolytic jaundice in Japan: A retrospective survey.
Pediatr Int. 2023 Jan-Dec;65(1):e15702. doi: 10.1111/ped.15702.
Abstract/Text BACKGROUND: Intravenous immunoglobulin G (IVIG) is used to treat blood-type incompatibility hemolytic disease of newborns (BTHDN). Although IVIG's efficacy for treating BTHDN has been challenged, as an updated systematic review suggests, IVIG could significantly reduce exchange transfusions. We conducted a mail-in questionnaire survey to ascertain actual use of IVIG for BTHDN in Japan.
METHODS: The survey, conducted in 2014, included infants born between January 1, 2009, and December 31, 2013. Questionnaires were sent to the heads of neonatal intensive care units (NICUs) at perinatal centers of the Japan Neonatologist Association.
RESULTS: A total of 195 centers (64.6%) responded to the questionnaire. During the study period, 170 centers (87.2%) reported incidences of BTHDN. Among these centers, there were 1726 diagnosed cases of BTHDN in neonates. Of these cases, 419 infants were treated with IVIG in 127 centers, representing approximately 74.7% of all centers. After the exclusion of cases with missing data and those where consent for data usage was not obtained, a total 916 infants were included in this study. Of these, 219 (23.9%) were treated with IVIG after phototherapy, and 187 (20.4%) of these infants did not require further blood exchange transfusion. The IVIG dosages ranged from 40 to 1200 mg/kg/dose, but the majority were between 500 and 1000 mg/kg/dose, with a median of 800 mg/kg/dose. About 20% of the infants treated with IVIG showed late-onset anemia and required treatment. Adverse events were reported in less than 1% of infants.
CONCLUSIONS: For the treatment of BTHDN, IVIG administration was widely used in NICUs in Japan without severe adverse events.

© 2023 Japan Pediatric Society.
PMID 38037498
薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※同効薬・小児・妊娠および授乳中の注意事項等は、海外の情報も掲載しており、日本の医療事情に適応しない場合があります。
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著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
近藤雅楽子 : 未申告[2024年]
監修：渡辺博 : 特に申告事項無し[2025年]

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