今日の臨床サポート

出血性膀胱炎

監修: 中川昌之 公益財団法人 慈愛会 今村総合病院 泌尿器科顧問

著者校正/監修レビュー済:2021/11/10
参考ガイドライン:

概要・推奨   

  1. 出血性膀胱炎とは、膀胱粘膜の炎症により肉眼的血尿を認める疾患である。肉眼的血尿に加え、頻尿・排尿時痛や残尿感などの症状を伴うことがある。
  1. 原因として、ウイルス、細菌、薬剤、放射線治療後などが挙げられ、小児ではアデノウイルスによる頻度が高い。薬剤性では、抗がん薬(シクロホスファミド、イホスファミド)、免疫抑制剤、抗アレルギー薬などが有名であるが、抗生物質、漢方薬(小柴胡湯出血性膀胱炎など)などでも報告がある[1]
  1. 治療は原因の除去および治療である。原因の除去により症状が改善することが多いが、改善しない場合は点滴による利尿、血尿が強く持続する場合は持続膀胱洗浄を行う。また放射線治療による場合は、高圧酸素療法が有効である(推奨度2)[1]。 
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
監修:中川昌之 : 研究費・助成金など(武田薬品工業株式会社)[2021年]

病態・疫学・診察

疫学情報・病態・注意事項  
出血性膀胱炎の発生機序
  1. アルキル化剤ナイトロジェンマスタード類のシクロホスファミドやイホスファミドは、肝で代謝されその活性代謝産物であるacroleinが腎から尿中に排泄され、それが直接的に尿路上皮細胞を障害する。尿中に排泄されたacroleinは尿路上皮細胞に取り込まれ、細胞質内で活性酸素物質を誘導し核内に取り込まれ、それが DNA を損傷して尿路上皮細胞を障害するとされている[2][3]。また、イホスファミドはシクロホスファミドよりも出血性膀胱炎の頻度が高いとされ、それはイホスファミドの代謝物クロロアセトアルデヒドも尿路上皮細胞を障害するためと考えられている。さらにクロロアセトアルデヒドは急性、慢性に、腎毒性があり、糸球体や尿細管にも障害を及ぼす。
  1. 発症時期については、シクロホスファミド投与中、投与数日後、投与数年後と様々であり、低用量の内服でも長期にわたれば遅発性に発症するといわれている。 ペニシリン系抗菌薬による出血性膀胱炎では、膀胱組織に IgG、IgM、C3 などの沈着が確認されており、何らかの免疫反応によるものとされている。 漢方薬による出血性膀胱炎では、膀胱組織に好酸球の浸潤が確認されており、これも何らかの免疫反応によるものとされている。 ニボルマブ、ペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害薬による出血性膀胱炎については、まだ詳しい知見はないが、薬剤の機序から考えても、他の臓器障害と同様に自己免疫の関与が考えられる。
 
出血性膀胱炎の原因
 
患者側のリスク因子
  1. (高リスク)
  1. がん化学療法中の患者、移植後の患者、骨盤部に放射線照射を受けた患者
  1. (補足事項)
  1. 高齢者 2.抗凝固剤服用・肝硬変・血小板数低下等などの出血性素因 3.慢性膀胱炎 4.神経因性膀胱による残尿過多 5.糖尿病の合併 6.副腎皮質ステロイド薬使用 7.抗がん薬の累積投与量および投与期間 8.尿路結石・水腎症・膀胱尿管逆流症
 
発生頻度
  1. シクロホスファミドの点滴静注では投与翌日から数日以内に血尿を主体とした激しい膀胱炎様の症状で発症することが多い。一方経口投与では、1日 100~175 mg の投与で 20 から 30ヶ月で発現した症例が多いと報告されている。頻尿、排尿困難、灼熱感、尿失禁などの症状が投与中止後に 2 ~8 年間続いた症例や投与中止後 10 年経過した後に出血性膀胱炎をくり返した症例も報告されている。 ペニシリン系抗菌薬、漢方薬、トラニラストによる出血性膀胱炎は、原因薬剤の中止によって治癒するとされている。 ニボルマブ、ペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害薬による出血性膀胱炎では、他の臓器障害と同様にグレードに応じた休薬・ステ ロイド投与を検討すべきと考えられる。実際に休薬、およびステロイドパ ルス療法により症状が改善した症例も報告されている。
  1. シクロホスファミドが使用され始めた頃は、出血性膀胱炎の頻度は 40~68%であったが、その代謝産物acroleinの中和剤であるメスナ(Mesna: sodium 2-mercaptoethanesulfonate, a sulfhydryl compound)を併用するようになってからは、出血性膀胱炎の発症頻度は 2%程度まで減少している。現在までのところ、出血性膀胱炎を予測する因子はなく、化学療法開始後短時間でも発症しうるが、シクロホスファミドの経口投与による出血は晩期に発生することもある。
  1. ペニシリン系抗菌薬による出血性膀胱炎は非常にまれであるが、嚢胞性線維症をペニシリン系抗菌薬で治療した既往のある患者で出血性膀胱炎を引き起こしたとの報告もある。
  1. ニボルマブ、ペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害薬による膀胱炎や血尿は 1%未満とされており、出血性膀胱炎はまれな副作用と考えられる。しかし、投薬終了後 3か月以上経過してから発症することもあり、長期経過した症例での遅発性の発症により頻度が今後上昇してくる可能性もある。
 
症状
  1. 肉眼的血尿、排尿痛、残尿感、頻尿、尿意切迫感などの膀胱刺激症状。
  1. 血尿の程度
  1. (軽症)顕微鏡的血尿
  1. (中等症)肉眼的血尿と時々、排尿時に凝血塊の排出が見られる
  1. (重症)膀胱内の凝血塊により膀胱タンポナーデ・尿閉の状態となり、常時、膀胱痛と強い尿意に襲われる。尿閉に伴う腎後性腎不全の状 態となる。
問診のポイント  
問診のポイント
  1. 症状として肉眼的血尿・頻尿・排尿時痛などの確認。無症候性の肉眼的血尿もある

今なら12か月分の料金で14ヶ月利用できます(個人契約、期間限定キャンペーン)

11月30日(火)までにお申込みいただくと、
通常12ヵ月の使用期間が2ヶ月延長となり、14ヵ月ご利用いただけるようになります。

詳しくはクリック
本サイトの知的財産権は全てエルゼビアまたはコンテンツのライセンサーに帰属します。私的利用及び別途規定されている場合を除き、本サイトの利用はいかなる許諾を与えるものでもありません。 本サイト、そのコンテンツ、製品およびサービスのご利用は、お客様ご自身の責任において行ってください。本サイトの利用に基づくいかなる損害についても、エルゼビアは一切の責任及び賠償義務を負いません。 また、本サイトの利用を以て、本サイト利用者は、本サイトの利用に基づき第三者に生じるいかなる損害についても、エルゼビアを免責することに合意したことになります。  本サイトを利用される医学・医療提供者は、独自の臨床的判断を行使するべきです。本サイト利用者の判断においてリスクを正当なものとして受け入れる用意がない限り、コンテンツにおいて提案されている検査または処置がなされるべきではありません。 医学の急速な進歩に鑑み、エルゼビアは、本サイト利用者が診断方法および投与量について、独自に検証を行うことを推奨いたします。

文献 

著者: C R deVries, F S Freiha
雑誌名: J Urol. 1990 Jan;143(1):1-9. doi: 10.1016/s0022-5347(17)39848-8.
Abstract/Text Acute, fulminant bladder hemorrhage usually is seen at tertiary care centers in which cancer patients are treated with oxazaphosphorine alkylating agents, particularly cyclophosphamide and isophosphamide. These agents also are used to treat benign conditions, such as lupus erythematosis and Wegener's granulomatosis. Radiation effects from treatment of prostatic or cervical carcinoma can appear for the first time as late as 15 to 20 years after initial treatment. Other iatrogenic causes of bleeding include treatment with penicillins and, rarely, danazol. Occasionally, bladder hemorrhage may be the presenting sign of metabolic disease, such as secondary amyloidosis in rheumatic arthritis. Cases of mild to moderate hemorrhagic cystitis arising in the otherwise healthy patients should lead one to pursue the possibility of environmental toxins, accidental poisoning, recreational drug use or viruses. In all cases the diagnosis should be reserved until more common causes of hematuria, such as bacterial or fungal infection, stones, cysts or tumors, have been ruled out. Prevention of chemotherapeutically induced cystitis ideally will follow careful attention to adequate hydration and the prophylactic use of antitoxins, such as mesna. Treatment, as outlined previously, consists of a series of measures beginning with the most conservative. Intervention thereby is tailored to the gravity of the clinical situation.

PMID 2403595  J Urol. 1990 Jan;143(1):1-9. doi: 10.1016/s0022-5347(17・・・
著者: A Korkmaz, T Topal, S Oter
雑誌名: Cell Biol Toxicol. 2007 Sep;23(5):303-12. doi: 10.1007/s10565-006-0078-0. Epub 2007 Jan 15.
Abstract/Text Cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) are widely used antineoplastic agents, but their side-effect of hemorrhagic cystitis (HC) is still encountered as an important problem. Acrolein is the main molecule responsible of this side-effect and mesna (2-mercaptoethane sulfonate) is the commonly used preventive agent. Mesna binds acrolein and prevent its direct contact with uroepithelium. Current knowledge provides information about the pathophysiological mechanism of HC: several transcription factors and cytokines, free radicals and non-radical reactive molecules, as well as poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) activation are now known to take part in its pathogenesis. There is no doubt that HC is an inflammatory process, including when caused by CP. Thus, many cytokines such as tumor necrosis factor (TNF) and the interleukin (IL) family and transcription factors such as nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and activator protein-1 (AP-1) also play a role in its pathogenesis. When these molecular factors are taken into account, pathogenesis of CP-induced bladder toxicity can be summarized in three steps: (1) acrolein rapidly enters into the uroepithelial cells; (2) it then activates intracellular reactive oxygen species and nitric oxide production (directly or through NF-kappaB and AP-1) leading to peroxynitrite production; (3) finally, the increased peroxynitrite level damages lipids (lipid peroxidation), proteins (protein oxidation) and DNA (strand breaks) leading to activation of PARP, a DNA repair enzyme. DNA damage causes PARP overactivation, resulting in the depletion of oxidized nicotinamide-adenine dinucleotide and adenosine triphosphate, and consequently in necrotic cell death. For more effective prevention against HC, all pathophysiological mechanisms must be taken into consideration.

PMID 17225077  Cell Biol Toxicol. 2007 Sep;23(5):303-12. doi: 10.1007/・・・
著者: K K Ballen, P Becker, K Levebvre, R Emmons, K Lee, W Levy, F M Stewart, P Quesenberry, P Lowry
雑誌名: Oncology. 1999 Nov;57(4):287-92. doi: 10.1159/000012062.
Abstract/Text Hemorrhagic cystitis is a major cause of morbidity after bone marrow transplantation. Traditional methods of prevention have included mesna (2-mercaptoethane sodium sulfonate) and bladder irrigation. We report the use of hyperhydration as an alternative to these prophylactic measures. One hundred consecutive patients who underwent autologous or allogeneic bone marrow transplantation received high dose cyclophosphamide with hyperhydration using 5% dextrose normal saline at the rate of 250 ml/h and furosemide to maintain a urine output of >150 ml/h. Seventy-one of these patients also received high dose cyclophosphamide as mobilization chemotherapy. There were no episodes of hemorrhagic cystitis following mobilization chemotherapy. The incidence of hemorrhagic cystitis after transplant conditioning was 7% with 2 patients developing clinically significant hemorrhagic cystitis; one was a severe episode. The cost of hyperhydration was US$ 20 per course as opposed to US$ 1,500 per course for mesna, based on acquisition costs at our institution. We conclude that hyperhydration is a safe, inexpensive means of preventing hemorrhagic cystitis associated with high dose cyclophosphamide in bone marrow transplant recipients.

Copyright 1999 S. Karger AG, Basel
PMID 10575313  Oncology. 1999 Nov;57(4):287-92. doi: 10.1159/000012062・・・
著者: G L Andriole, J T Sandlund, J S Miser, V Arasi, M Linehan, I T Magrath
雑誌名: J Clin Oncol. 1987 May;5(5):799-803. doi: 10.1200/JCO.1987.5.5.799.
Abstract/Text We examined the possibility of continuing oxazaphosphorine therapy in patients with previously documented cyclophosphamide- or ifosfamide-induced hematuria by concomitant use of the uroprotective agent, mesna. Twenty-six patients with oxazaphosphorine-induced hematuria received additional cyclophosphamide or ifosfamide with mesna. Twelve, who had previously experienced hematuria with ifosfamide, received a median of 3.5 more cycles of ifosfamide/mesna. One patient developed further hematuria (grade 1). Of seven patients who experienced acute hematuria with cyclophosphamide, one experienced further hematuria after an additional course of cyclophosphamide with mesna, but none of the other six patients developed further hematuria when administered either cyclophosphamide/mesna (two) or ifosfamide/mesna (four). Seven patients who had chronic cyclophosphamide-induced hematuria had further oxazaphosphorine with mesna without worsening of their hematuria. Mesna is an effective uroprotective agent that prevents recurrent acute hemorrhagic cystitis, or worsening of chronic hemorrhagic cystitis, in patients receiving further oxazaphosphorine after previous ifosfamide- or cyclophosphamide-induced hematuria.

PMID 3106585  J Clin Oncol. 1987 May;5(5):799-803. doi: 10.1200/JCO.1・・・
著者: J P Weiss, F P Boland, H Mori, M Gallagher, H Brereton, D L Preate, E C Neville
雑誌名: J Urol. 1985 Aug;134(2):352-4. doi: 10.1016/s0022-5347(17)47166-7.
Abstract/Text The effects of hyperbaric oxygen on radiation cystitis have been documented in 3 patients with radiation-induced hemorrhagic cystitis refractory to conventional therapy. Cessation of gross hematuria and reversal of cystoscopic bladder changes were seen in response to a series of hyperbaric oxygen treatments of 2 atmosphere absolute pressure for 2 hours. To our knowledge this is the first report of cystoscopically documented healing of radiation-induced bladder injury.

PMID 4020991  J Urol. 1985 Aug;134(2):352-4. doi: 10.1016/s0022-5347(・・・
著者: Claire Pascoe, Catriona Duncan, Benjamin W Lamb, Niall F Davis, Thomas H Lynch, Declan G Murphy, Nathan Lawrentschuk
雑誌名: BJU Int. 2019 Apr;123(4):585-594. doi: 10.1111/bju.14516. Epub 2018 Nov 28.
Abstract/Text INTRODUCTION: Haemorrhage is a frequent complication of radiation cystitis leading to emergency presentations in patients with prior pelvic radiation therapy. Standard initial patient management strategies involve resuscitation, bladder washout with clot evacuation and continuous bladder irrigation. Beyond this, definitive surgical treatment is associated with significant morbidity and mortality. Alternative less invasive management options for non-emergent haemorrhagic cystitis include systemic medical therapies, hyperbaric oxygen (HBO), intravesical therapies and laser ablation. However, evidence to support and compare treatment for haemorrhagic radiation cystitis is limited.
METHODS: Herein, a literature search pertaining to the current management of haemorrhagic cystitis was conducted.
RESULTS: In total, 23 studies were included in this review with 2 studies reviewing systemic therapy, 7 studies evaluating HBO therapy, 10 studies investigating a variety of intravesical therapies and the remaining 4 were relating to ablative therapies. Across these studies, the patient groups were heterogenous with small numbers and variable follow up periods.
CONCLUSION: With evaluation of existing literature, this narrative review also provides a stepwise clinical algorithm to aid the urologist in treating patients presenting with complications associated with radiation cystitis.

© 2018 The Authors BJU International © 2018 BJU International Published by John Wiley & Sons Ltd.
PMID 30113758  BJU Int. 2019 Apr;123(4):585-594. doi: 10.1111/bju.1451・・・

ページ上部に戻る

戻る

さらなるご利用にはご登録が必要です。

こちらよりご契約または優待日間無料トライアルお申込みをお願いします。

(※トライアルご登録は1名様につき、一度となります)


ご契約の場合はご招待された方だけのご優待特典があります。

以下の優待コードを入力いただくと、

契約期間が通常12ヵ月のところ、14ヵ月ご利用いただけます。

優待コード: (利用期限:まで)

ご契約はこちらから