今日の臨床サポート 今日の臨床サポート

著者: 田島敏広 自治医科大学とちぎ子ども医療センター小児科

監修: 平田結喜緒 公益財団法人 兵庫県予防医学協会 健康ライフプラザ

著者校正/監修レビュー済:2022/01/05
患者向け説明資料

改訂のポイント:
  1. 定期レビューを行い、成人領域での治療、非古典型の治療、手術治療についての改訂を行った。

概要・推奨   

  1. 21-水酸化酵素欠損症の新生児においては、呼吸状態の慎重な観察が必要とされる(推奨度3)
  1. 21-水酸化酵素欠損症の新生児マススクリーニングで、タンデムマスの応用による偽陽性率の低下が可能である(推奨度2)
  1. 21-水酸化酵素欠損症の治療の適否についての内分泌学的指標は、他の内分泌疾患に比較して乏しい。内分泌検査、身体発育、骨年齢を総合的に評価して、ステロイドホルモン投与量を決定する(推奨度2)
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病態・疫学・診察 

診断のポイント  
  1. 先天性副腎皮質過形成症のなかで頻度の高い21-水酸化酵素欠損症は、男子・女子とも新生児マススクリーニングの17-ヒドロキシプロゲステロン(17-OHP)高値が発見の契機になる(特に男子)。
  1. 21-水酸化酵素欠損症では上記に加え、出生時の女子の外性器の男性化が診断の契機の1つである。
 
21-水酸化酵素欠損症女児の外性器の男性化

外陰部の色素新着と陰核の著名な腫大を認め、外性器所見では性別の決定が困難である。

出典

著者提供
 
  1. 先天性リポイド過形成症は日本人に多いが、基本的には外性器は女性型であり、新生児マススクリーニングでは発見できない。全身色素沈着、哺乳不全、副腎不全の症状から診断する。
  1. 治療としては、副腎不全による生命の危機を回避するため、適切な糖質コルチコイド、さらに鉱質コルチコイドを一生涯にわたり服用することが大切である。
  1. 先天性副腎皮質過形成症の原因は、いくつかあり、ほとんどは21-OHDであるが、まれに、先天性リポイド過形成症、P450オキシドレダクターゼ欠損症、11-β水酸化酵素欠損症、3βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症も考えられる。
  1. 先天性副腎低形成症との鑑別も大切である。
  1. 本疾患の小児、成人患者で、急性副腎不全を予防することが重要である。
  1. 小児患者では適切な成長、二次性徴の獲得も治療の目標である。
  1. 成人患者では男女とも生殖能力の獲得、成人男性では精巣の副腎遺残腫瘍を発生させない、成人女性では男性化と月経不順を起こさせないことが大切である。
 
副腎皮質でのステロイド合成

正常な胎児でのステロイド産生を示す。胎児副腎皮質では3β-HSDの活性が低いため、殆どのステロイド産生はDHEA(つづけてDHEA-S)が主体となるが、少量のステロイドはアルドステロンとコルチゾール産生経路に向かう。副腎皮質の21-水酸化酵素はこの両者の経路に必須である。21-水酸化酵素欠損症では、コレステロールからDHEAの経路でアンドロゲンが産生される。大量のDHEAはDHEA-Sとなり、不活性化を受けるが、大量のDHEAの一部分はテストステロン、ジヒドロテストステロン(DHT)に変換される。第2に正常な副腎皮質では、ごく少量の17-OHPがアンドロステンジオンに変換されるが、CAHで大量に産生される17-OHPはその一部がアンドロステンジオンに変換され、さらにテストステロン産生が起こる。

出典

著者提供
 
  1. 21-OHD の新生児マススクリーニングの偽陽性率のさらなる低下、陽性的中率の改善のため、二次検査は抽出法よりも特異性に優れた液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC-MS/MS)によるステロイドプロファイル測定により行うことが望ましい(推奨度2J)
  1. まとめ:21-水酸化酵素欠損症のスクリーニングは有効であるが、他のスクリーニングに比較し偽陽性率が高い。特に早期産児は偽陽性をよく示すことが知られている。
  1. 研究事例:LC-MS/MS により、正確なステロイドホルモン測定が可能となった。マススクリーニング検査の二次検査としてLC-MS/MSを用いることで、再検査率の低下および陽性 的中率の上昇が報告されている。本邦でも LC-MS/MSによる新生児マスクリーニングの結果が報告されている。ろ紙血中の5種類のステロイド(コルチゾール、21-デオキシコルチゾール (21-DOF) 、11-デオキシコルチゾール (11-DOF) 、アンドロステンジオン(AD)、17-OHP)をLC-MS/MSで測定し、17-OHP≧50 ng/mLまたは在胎37週以上かつ17-OHP≧20 ng/mLまたは21-DOF≧2 ng/mLを要精密検査の基準に設定した。また、17-OHP≧2.5ng/mLかつ11-DOF/17-OHP≦0.2かつ(17-OHP+AD)/コルチゾール≧0.1 を要再採血の基準に設定した。その結果、再採血率は0.061%と以前に比較して 10分の1に低下した。特に17-OHP≧2.5ng/mLかつ11-DOF/17-OHP≦0.2を設定することにより、17-OHPのカットオフ値を下げても、偽陽性率を低く保つことができ、見逃しなく21-OHD を発見できるとしている。
  1. 結論:今後、21-水酸化酵素欠損症のスクリーニングへのタンデムマススクリーニングの応用が日本で広まってゆくことが予想される。
 
  1. 21-水酸化酵素欠損症の出生前診断・治療は広く認められたものではなく、あくまで限られた施設で、そして両親の理解を十分に得られた場合に行う試験的な研究である(推奨度3S)
  1. まとめ:女児では胎児期の過剰な副腎アンドロゲンへの曝露により共通泌尿器生殖洞の存在・外性器の男性化を引き起こし、外科的矯正が必要である。このことはしばしば患児や家族にとって肉体的・精神的負担となっている。特に外科的矯正手術は熟練した施設で行う必要がある。そこで女児の外性器異常を防ぐ目的での母体へのステロイド投与による出生前診断・治療が、主に欧米より報告されていた。この出生前診断・治療の効果に関するシステマティックレビューが存在する[1]
  1. 研究事例:母体へのデキサメタゾン投与による副作用、罹患女子の外性器異常を防ぐことができたかについての評価は、わずか4つの論文において可能であった。
  1. 結論:母体へのデキサメタゾン投与により、女児の外性器異常を防ぐ効果が認められた。母体への副作用として、浮腫、皮膚線条は増加した。治療を受けた児の長期の観察データは存在しなかった。
    評価対象の研究が少なく、この治療の是非について結論付けることはできないとしている。したがって現時点では患者を持つすべての両親には推奨されない。
病歴・診察のポイント  
  1. 副腎不全の重症度を判定する。

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著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
田島敏広 : 特に申告事項無し[2024年]
監修:平田結喜緒 : 特に申告事項無し[2024年]

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先天性副腎過形成

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