今日の臨床サポート

抗がん剤(分子標的治療薬を含む)による下痢症への対応

著者: 小林 心 がん研究会有明病院 乳腺内科

監修: 高野利実 がん研有明病院 乳腺内科

著者校正/監修レビュー済:2021/09/15
参考ガイドライン:
  1. 米国臨床腫瘍学会(ASCO):Recommended Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea
  1. 日本臨床腫瘍学会:がん免疫療法ガイドライン第2版
  1. NCCNガイドライン:Management of Immnotherapy-Related Toxicities version 3 2021
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 米国臨床腫瘍学会(ASCO)のガイドラインでは、初回4mg(※)、その後は2~4時間ごと、または軟便を認めるたびに2mgのロペラミド(ロペミン)の内服を推奨している。化学療法に伴う下痢(CID)のファーストライン治療である(推奨度1)。(※初回量4mgは日本人には多過ぎる可能性がある)
  1. ASCOのガイドラインでは、複雑性の下痢で患者が高度の脱水を伴う場合は、オクトレオチド(サンドスタチン)の使用を推奨している(推奨度1)。
  1. ASCOのガイドラインでは、24時間以上持続する下痢に対し経口抗菌薬内服を推奨している(推奨度2)。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
小林 心 : 講演料(ファイザー株式会社)[2021年]
監修:高野利実 : 講演料(第一三共,日本イーライリリー,中外製薬,エーザイ,セルトリオン・ヘルスケア・ジャパン),研究費・助成金など(中外製薬,小野薬品工業,MSD,第一三共,エーザイ)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 定期レビューを行い、下痢を誘発する薬剤の追加を行った。
  1. 免疫関連有害事象(irAE)としての下痢について記載を追加した。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. 下痢とは、糞便中の水分含有量が増加して泥状・水様になる状態をいう。正常な有形便の水分は60~80%であり、80~90%で泥状、90%以上で水様となり、わずかな水分の増加が下痢を引き起こす。経口水分摂取量は1日約2L、胃液・膵液・胆汁などの消化液が約7Lであり、合計9Lの水分のほとんどは小腸で吸収される。大腸での水分吸収量は1日0.5L程度にすぎない。そのため、小腸に炎症があると吸収能低下に加えて大量の水分の分泌が起こって脱水を引き起こす。ひいては腎不全、電解質異常、循環不全、重症感染症を起こして致命的となることもある。
  1. 化学療法に伴う下痢(chemotherapy-induced diarrhea、CID)の発生機序:
  1. コリン作動性下痢(早発性下痢):
抗癌剤により消化管の副交感神経が刺激され、蠕動亢進のため下痢を引き起こす。抗癌剤投与当日に起こることが多い。
  1. 腸管粘膜傷害(遅発性下痢):
抗癌剤により消化管粘膜が傷害されて起こる。抗癌剤投与後数日~2週間程度で発症することが多い。粘膜傷害のため感染が起こりやすい。
  1. 免疫関連有害事象(Immune-related adverse events、irAE):
免疫チェックポイント阻害剤の使用により免疫の調整が正常に機能せず、炎症性腸疾患や自己免疫疾患様の副作用を呈することがある。
 
  1. 下痢を起こしやすい抗癌剤:
  1. フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、メトトレキサート、ゲフィチニブ・ラパチニブなどの抗EGFRチロシンキナーゼ阻害薬、セツキシマブなどの抗EGFR抗体、アベマシクリブ(CDK4/6阻害剤)。
  1. 特にイリノテカンでは活性代謝物であるSN-38により粘膜傷害が強く現れ、Grade 3以上の下痢が20%に出現する。
  1. アベマシクリブでは、全グレードの下痢が80%以上に見られ、Grade 3以上のものも10%前後で見られる。
  1. 免疫チェックポイント阻害剤(ニボルマブ・アテゾリズマブ・ペンブロリズマブ、イピリムマブ等)も下痢の副作用を有し、Grade 3以上のものが約10%に見られるが、irAEとして下痢や大腸炎を呈するため、irAEとしての対応(ステロイド投与、免疫抑制剤投与)が必要である。(がん免疫療法(薬理)参照)
問診・診察のポイント  
  1. まず普段の便通の状況を問診する。

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文献 

著者: Al B Benson, Jaffer A Ajani, Robert B Catalano, Constance Engelking, Steven M Kornblau, James A Martenson, Richard McCallum, Edith P Mitchell, Thomas M O'Dorisio, Everett E Vokes, Scott Wadler
雑誌名: J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2918-26. doi: 10.1200/JCO.2004.04.132.
Abstract/Text PURPOSE: To update and expand on previously published clinical practice guidelines for the treatment of cancer treatment-induced diarrhea.
METHODS: An expert multidisciplinary panel was convened to review the recent literature and discuss recommendations for updating the practice guidelines previously published by this group in the Journal of Clinical Oncology in 1998. MEDLINE searches were performed and the relevant literature published since 1998 was reviewed by all panel members. The treatment recommendations and algorithm were revised by panel consensus.
RESULTS: A recent review of early toxic deaths occurring in two National Cancer Institute-sponsored cooperative group trials of irinotecan plus high-dose fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer has led to the recognition of a life-threatening gastrointestinal syndrome and highlighted the need for vigilant monitoring and aggressive therapy for this serious complication. Loperamide remains the standard therapy for uncomplicated cases. However, the revised guidelines reflect the need for recognition of the early warning signs of complicated cases of diarrhea and the need for early and aggressive management, including the addition of antibiotics. Management of radiation-induced diarrhea is similar but may not require hospitalization, and chronic low- to intermediate-grade symptoms can be managed with continued loperamide.
CONCLUSION: With vigilant monitoring and aggressive therapy for cancer treatment-induced diarrhea, particularly in patients with early warning signs of severe complications, morbidity and mortality may be reduced.

PMID 15254061  J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2918-26. doi: 10.1200/・・・
著者: Alexander Stein, Wieland Voigt, Karin Jordan
雑誌名: Ther Adv Med Oncol. 2010 Jan;2(1):51-63. doi: 10.1177/1758834009355164.
Abstract/Text Diarrhea is one of the main drawbacks for cancer patients. Possible etiologies could be radiotherapy, chemotherapeutic agents, decreased physical performance, graft versus host disease and infections. Chemotherapy-induced diarrhea (CID) is a common problem, especially in patients with advanced cancer. The incidence of CID has been reported to be as high as 50-80% of treated patients (≥30% CTC grade 3-5), especially with 5-fluorouracil bolus or some combination therapies of irinotecan and fluoropyrimidines (IFL, XELIRI). Regardless of the molecular targeted approach of tyrosine kinase inhibitors and antibodies, diarrhea is a common side effect in up to 60% of patients with up to 10% having severe diarrhea. Furthermore, the underlying pathophysiology is still under investigation. Despite the number of clinical trials evaluating therapeutic or prophylactic measures in CID, there are just three drugs recommended in current guidelines: loperamide, deodorized tincture of opium and octreotide. Newer strategies and more effective agents are being developed to reduce the morbidity and mortality associated with CID. Recent research focusing on the prophylactic use of antibiotics, budesonide, probiotics or activated charcoal still have to define the role of these drugs in the routine clinical setting. Whereas therapeutic management and clinical work-up of patients presenting with diarrhea after chemotherapy are rather well defined, prediction and prevention of CID is an evolving field. Current research focuses on establishing predictive factors for CID like uridine diphosphate glucuronosyltransferase-1A1 polymorphisms for irinotecan or dihydropyrimidine-dehydrogenase insufficiency for fluoropyrimidines.

PMID 21789126  Ther Adv Med Oncol. 2010 Jan;2(1):51-63. doi: 10.1177/1・・・
著者: M L Rothenberg, N J Meropol, E A Poplin, E Van Cutsem, S Wadler
雑誌名: J Clin Oncol. 2001 Sep 15;19(18):3801-7.
Abstract/Text PURPOSE: To review and assign attribution for the causes of early deaths on two National Cancer Institute-sponsored cooperative group studies involving irinotecan and bolus fluorouracil (5-FU) and leucovorin (IFL).
PATIENTS AND METHODS: The inpatient, outpatient, and research records of patients treated on Cancer and Leukemia Group B protocol C89803 and on North Center Cancer Treatment Group protocol N9741 were reviewed by a panel of five medical oncologists not directly involved with either study. Each death was categorized as treatment-induced, treatment-exacerbated, or treatment-unrelated.
RESULTS: The records of 44 patients who experienced early deaths on C89803 (21 patients) or N9741 (23 patients) were reviewed. Patients treated with irinotecan plus bolus 5-FU/leucovorin had a three-fold higher rate of treatment-induced or treatment-exacerbated death than patients treated on the other arm(s) of the respective studies. For C89803, these rates were 2.5% (16 of 635) for IFL versus 0.8% (five of 628) for bolus weekly 5-FU and leucovorin. For N9741, these rates were 3.5% (10 of 289) for IFL, 1.1% (three of 277) for oxaliplatin plus bolus and infusional 5-FU and leucovorin, and 1.1% (three of 275) for oxaliplatin plus irinotecan. Multiple gastrointestinal toxicities that often occurred together were characterized into a gastrointestinal syndrome. Sudden, unexpected thromboembolic events were characterized as a vascular syndrome. The majority of deaths in both studies were attributable to one or both of these syndromes.
CONCLUSION: Close clinical monitoring, early recognition of toxicities and toxicity syndromes, aggressive therapeutic intervention, and withholding therapy in the presence of unresolved drug-related toxicities is recommended for patients receiving IFL or other intensive chemotherapy regimens.

PMID 11559717  J Clin Oncol. 2001 Sep 15;19(18):3801-7.
著者: S Cascinu, E Bichisao, D Amadori, V Silingardi, P Giordani, E Sansoni, G Luppi, V Catalano, R Agostinelli, G Catalano
雑誌名: Support Care Cancer. 2000 Jan;8(1):65-7.
Abstract/Text Thirty-seven colorectal cancer patients with grade 1-4 diarrhea (NCICTC) caused by chemotherapy with 5-FU-containing regimens, received oral loperamide at the initial dose of 4 mg followed by 4 mg every 8 h (total dose 16 mg/24 h). Twenty-five patients (69%) were diarrhea-free and were considered to be treatment responders. Eight-four percent of the patients with grade 1 or 2 diarrhea achieved a response, but only 52% of those with grade 3-4 diarrhea. These data seem to suggest that high-dose loperamide is effective in patients with moderate diarrhea and can be regarded as the treatment of choice. The patients with more severe diarrhea did not respond so well, and should, perhaps, be given first-line treatment with more effective drugs, such as somatostatin analogues (e.g., octreotide).

PMID 10650901  Support Care Cancer. 2000 Jan;8(1):65-7.
著者: S Cascinu, A Fedeli, S L Fedeli, G Catalano
雑誌名: J Clin Oncol. 1993 Jan;11(1):148-51.
Abstract/Text PURPOSE: Diarrhea is a prominent feature of fluorouracil (5FU) gastrointestinal toxicity, especially when 5FU is combined with leucovorin (LV) or interferon (IFN). No treatment for this condition has been well defined, although drugs, such as diphenoxylate or loperamide, generally are used. The efficacy of octreotide in the treatment of 5FU-induced diarrhea recently has been reported. We performed a randomized trial that compared octreotide with loperamide, the drug most commonly used for therapy for this disorder.
PATIENTS AND METHODS: Forty-one patients with grade 2 (four to six stools per day) or grade 3 (seven to nine stools per day; National Cancer Institute toxicity criteria) diarrhea after chemotherapy with a 5FU-containing regimen for colorectal cancer in 28 cases, gastric cancer in six cases, pancreatic cancer in five cases, and breast cancer in two cases, were entered onto the study. Twenty-one patients received octreotide at a dosage of 0.1 mg subcutaneously twice per day for 3 days, and 20 patients received loperamide 4 mg orally initially and then 2 mg every 6 hours for 3 days. The two arms were comparable for age, sex, and primary tumor. Patients were evaluated for response each treatment day; all patients were assessable.
RESULTS: Diarrhea resolved in 19 patients in the octreotide arm (one within the first day; four within the second day; and 14 within the third day) versus only three (all after the third day of therapy) in the loperamide arm (P < .005). Median frequency of stools in the 3 days of therapy was four, three, and zero in the octreotide arm and five, five, and five in the loperamide arm. No side effects were observed in both arms. Ten patients on the loperamide arm and only one on the octreotide arm required hospitalization for parenteral replenishment of fluids and electrolytes.
CONCLUSION: Octreotide seems to be more effective than loperamide in control of diarrhea and elimination of the need for replenishment of fluids and electrolytes.

PMID 8418225  J Clin Oncol. 1993 Jan;11(1):148-51.

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