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NSAIDs過敏喘息(アスピリン喘息)

著者: 谷口正実 相模原病院 臨床研究センター

監修: 長瀬隆英 東京大学 内科学専攻器官病態内科学講座

著者校正/監修レビュー済:2018/10/03
患者向け説明資料

概要・推奨   

疾患のポイント:
  1. NSAIDs過敏喘息(別名:アスピリン喘息〔AERD:aspirin-exacerbated respiratory disease , AIA:asprin intolerant asthma〕)とは、プロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害作用、特にCOX-1阻害作用を持つアスピリンなどのNSAIDsにより、通常の気管支喘息と比較して強い気道症状(鼻閉、鼻汁、喘息発作)を呈する薬理学的な変調体質である。ただし、NSAIDs投与時のみに喘息症状が現れるわけではなく、半数以上が重症喘息で持続的に気流閉塞を認める。
  1. 以前は、アスピリン喘息の名称がよく使われていた。しかし、アスピリンの名称が入っているが、アスピリンだけに対する過敏や、またアレルギー反応でもなく、COX-1阻害作用を有するNSAIDsに対して過敏症状を呈する非アレルギー性過敏体質(不耐症)である。よって本来であれば、その名称は、NSAIDs過敏喘息、もしくはCOX-1阻害薬過敏喘息と呼ぶのが正しいと考えられる。
  1. 成人喘息の約5~10%を占める。家族内発症は1%程度であり、遺伝的背景は強くない。その発症頻度で人種差や地域差は確認されていない。
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  1. 喘息長期管理は、通常の喘息に準ずる。つまり、喘息のコントロール評価に基づき、長期管理薬と発作治療薬(短時間作用性吸入β2刺激薬)を併せて処方することが原則である。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
谷口正実 : 未申告[2021年]
監修:長瀬隆英 : 講演料(アストラゼネカ),研究費・助成金など(中外製薬)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 喘息予防・管理ガイドライン2018
に基づき確認を行った(変更点なし)

病態・疫学・診察

疾患(疫学・病態)  
ポイント:
  1. NSAIDs過敏喘息(別名:アスピリン喘息〔AERD:aspirin-exacerbated respiratory disease , AIA:asprin intolerant asthma〕)とは、プロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害作用、特にCOX-1阻害作用を持つアスピリンなどのNSAIDsにより、通常の気管支喘息と比較して強い気道症状(鼻閉、鼻汁、喘息発作)を呈する薬理学的な変調体質である。以前は、アスピリン喘息の名称がよく使われていた。しかし、アスピリンの名称が入っているが、アスピリンだけに対する過敏や、またアレルギー反応でもなく、COX-1阻害作用を有するNSAIDsに対して過敏症状を呈する非アレルギー性過敏体質(不耐症)である。よって本来であれば、その名称は、NSAIDs過敏喘息、もしくはCOX-1阻害薬過敏喘息と呼ぶのが正しいと考えられる。
  1. 成人喘息の約5~10%を占める。家族内発症は1%程度であり、遺伝的背景は強くない。その発症頻度で人種差や地域差は確認されていない。
  1. NSAIDs過敏喘息は小児にはまれで、思春期以降(20歳代から50歳代、平均36歳)の女性に多く(男女比1:2)発症する。その発症パターンは、好酸球性副鼻腔炎(鼻茸)でまず始まり、次いで咳や喘息症状が数年以内に生じる。NSAIDs過敏性獲得時期は、鼻症状や喘息が生じた時点と考えられている(すなわち喘息発症前はNSAIDs過敏性を認めない)。後天的に発症する機序や原因は不明である。
 
典型的なNSAIDs過敏喘息症例の臨床経過 37歳、女性

出典

img1:  著者提供
 
 
 
特徴的臨床像:
  1. 本症の臨床像で特徴的なのは、90%以上で好酸球性鼻茸副鼻腔炎(鼻茸)を合併し、それによる嗅覚低下を伴いやすい。また好酸球性中耳炎を50%に、好酸球性胃腸炎を30%に、異型狭心痛(好酸球性冠動脈炎と推定されている)を10~20%に合併する。そのため、通常の喘息よりも末梢血好酸球増多が目立ちやすい。
  1. 本症の特徴的病態として、システイニルロイコトリエン(CysLTs)の過剰産生があり、安定期は非NSAIDs過敏喘息の3~4倍、NSAIDs誘発時は、その数倍から数10倍に尿中LTE4は著増する。またCOX-2阻害薬(セレコキシブなど)は安全に使用できることが多くの報告で確認され、本症の本態は、COX-1阻害薬過敏と考えられている。このように本症ではアラキドン酸代謝系のアンバランスがあるが、すでにNSAIDs過敏喘息気道組織などで報告されている基本病態として、COX-2発現低下に伴うPGE2産生低下、LTC4合成酵素過剰発現によるCysLTs産生亢進、CysLT1受容体発現亢進などがある。ただし、これらを再現できる動物モデルやin vitroの反応はない。
 
NSAIDs過敏喘息におけるアラキドン代謝異常(推論)

出典

img1:  著者提供
 
 
 
  1. 今まで、国際的に狭心痛や皮疹、消化管症状に関しては報告がなかったが、ハーバードグループから相次いで日本人同様の症状[1]があることが報告された[5][6]
  1. 最近、AERD患者の末梢血と気道局所での血小板の特異的な血小板活性化とそれに伴う顆粒球と血小板の高頻度の付着が報告された[7]。この活性化した血小板はPセレクチンなどの接着因子を発現し顆粒球や気道上皮などと付着し、両者の相互作用でさらなるCysLT過剰産生や強い好酸球性炎症につながっているが、なぜ血小板が本症で特異的に活性化しているのかは不明である。
病歴・診察のポイント  
  1. NSAIDs過敏喘息は、通常のアレルギー学的検査(皮膚検査や血液検査)では診断不能で、確定診断は負荷試験、特に慣れた専門医が行える内服試験がゴールドスタンダードである。しかしこの負荷試験は、非専門医などでは行えない。

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文献 

著者: A Szczeklik, E Nizankowska, M Duplaga
雑誌名: Eur Respir J. 2000 Sep;16(3):432-6.
Abstract/Text There is a subset of patients with bronchial asthma who are susceptible to disease exacerbation upon receiving aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. This is a clinical syndrome, called aspirin-induced asthma (AIA), associated with alterations in arachidonate metabolism and cysteinyl-leukotriene overproduction. The natural history and clinical characteristics of this type of asthma were studied. Sixteen clinical centres in 10 European countries provided standardized information to the specially developed patient-oriented database regarding: medical history, physical examination, diagnosis, and treatment. Diagnosis of AIA was based on a typical history, confirmed by positive aspirin provocation tests, carried out in 91% of the patients. A total of 500 patients were enrolled in the study. AIA developed according to a pattern, characterized by a sequence of symptoms. First, persistent rhinitis, appearing at a mean age of 29.7+/-12.5 yrs, then asthma, aspirin intolerance and nasal polyposis appear. The clinical presentation in different European countries was remarkably similar. In females, who outnumbered males by 2.3:1, the onset of symptoms occurred significantly earlier and the disease was more progressive and severe than in males. Atopy, present in approximately a third of patients, led to earlier manifestation of rhinitis and asthma, but not of aspirin intolerance or nasal polyposis. A family history of aspirin intolerance, recorded in 6% of patients, had a less evident effect on the course of the disease than sex or atopy. Fifty one per cent of patients, in addition to inhaled steroids, required chronic systemic corticosteroid therapy at a mean dose of 8 mg prednisone x day(-1). Surprisingly, 15% of patients were unaware of intolerance to aspirin and learnt about it only after having provocation tests performed. All over Europe, aspirin-induced asthma develops in a similar characteristic way. Its course is influenced by sex and the presence of atopy. In half of the patients, asthma is severe, and steroid-dependent. The uniform natural history of aspirin-induced asthma might suggest a common underlying principle.

PMID 11028656  Eur Respir J. 2000 Sep;16(3):432-6.
著者: Marek L Kowalski, J S Makowska, M Blanca, S Bavbek, G Bochenek, J Bousquet, P Bousquet, G Celik, P Demoly, E R Gomes, E Niżankowska-Mogilnicka, A Romano, M Sanchez-Borges, M Sanz, M J Torres, A De Weck, A Szczeklik, K Brockow
雑誌名: Allergy. 2011 Jul;66(7):818-29. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02557.x. Epub 2011 Feb 14.
Abstract/Text Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are responsible for 21-25% of reported adverse drug events which include immunological and nonimmunological hypersensitivity reactions. This study presents up-to-date information on pathomechanisms, clinical spectrum, diagnostic tools and management of hypersensitivity reactions to NSAIDs. Clinically, NSAID hypersensitivity is particularly manifested by bronchial asthma, rhinosinusitis, anaphylaxis or urticaria and variety of late cutaneous and organ-specific reactions. Diagnosis of hypersensitivity to a NSAID includes understanding of the underlying mechanism and is necessary for prevention and management. A stepwise approach to the diagnosis of hypersensitivity to NSAIDs is proposed, including clinical history, in vitro testing and/or provocation test with a culprit or alternative drug depending on the type of the reaction. The diagnostic process should result in providing the patient with written information both on forbidden and on alternative drugs.

© 2011 John Wiley & Sons A/S.
PMID 21631520  Allergy. 2011 Jul;66(7):818-29. doi: 10.1111/j.1398-999・・・
著者: Neelam H Shah, Thomas R Schneider, Doreen DeFaria Yeh, Katherine N Cahill, Tanya M Laidlaw
雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov - Dec;4(6):1215-1219. doi: 10.1016/j.jaip.2016.04.028. Epub 2016 Jul 7.
Abstract/Text BACKGROUND: Some patients with aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) and eosinophilia report angina-type chest pain that occurs at rest and responds to corticosteroid therapy. The frequency of eosinophilia-associated coronary artery vasospasm in patients with AERD, a disease characterized by blood and respiratory tissue eosinophilia, however, is unknown.
OBJECTIVE: The objective of this study was to understand the cause of the chest pain described above and determine the most appropriate treatment for it.
METHODS: A chart review of 153 patients with AERD who are followed at Brigham and Women's Hospital was performed. Patients who reported any type of chest pain were assessed for the presence of cardiac risk factors, eosinophilia, and response of chest pain to a variety of treatments. Two patients with AERD and eosinophilia who had recurrent chest pain due to suspected vasospasm are described in detail, and 8 other cases are also summarized.
RESULTS: Of the 153 patients reviewed, 10 had a history of chest pain concerning for ischemia. Of the 10 patients with chest pain, 8 had undergone aspirin desensitization and initiated high-dose aspirin therapy; of these, 6 reported an increase in the frequency or severity of chest pain while on high-dose aspirin with improvement after aspirin discontinuation or dose reduction. Many patients had traditional cardiac risk factors, but none had any evidence of coronary atherosclerosis; almost all had significant eosinophilia. Their chest pain did not improve with typical antianginal treatments but did respond to corticosteroid therapy.
CONCLUSIONS: Although uncommon, patients with AERD can develop eosinophilia-associated coronary artery vasospasm, which is occasionally worsened by high-dose aspirin. Patients with AERD who present with symptoms of ischemic chest pain should be screened for eosinophilia, as early treatment with corticosteroids can be life-saving.

Copyright © 2016 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
PMID 27396680  J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov - Dec;4(6):1215-・・・
著者: Katherine N Cahill, Jillian C Bensko, Joshua A Boyce, Tanya M Laidlaw
雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):245-52. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.031. Epub 2014 Sep 11.
Abstract/Text BACKGROUND: Aspirin desensitization followed by high-dose aspirin therapy is routinely performed for patients with aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD). Little is known about the contributions of mediators other than cysteinyl leukotrienes to aspirin reactions and to the therapeutic benefit of high-dose aspirin therapy.
OBJECTIVE: We investigated differences in urinary eicosanoid metabolite levels and blood eosinophil counts in patients with AERD who tolerate and those who fail aspirin desensitization and also in patients with AERD who were successfully treated with high-dose aspirin therapy.
METHODS: Twenty-nine patients with AERD were stratified into those who tolerated aspirin desensitization (group I) and those who did not (group II). Urine was analyzed for eicosanoid metabolites at baseline, during aspirin reactions, and during high-dose aspirin therapy. Blood was analyzed for cell differentials at baseline and during aspirin therapy.
RESULTS: Basal prostaglandin D2 metabolite (PGD-M; 13.6 ± 2.7 vs 7.0 ± 0.8 pmol/mg creatinine [Cr], P < .05) and thromboxane metabolite (TX-M; 1.4 ± 0.3 vs 0.9 ± 0.1 pmol/mg Cr, P < .01) levels were higher in group II than in group I. During aspirin reactions, PGD-M levels remained unchanged, whereas TX-M levels (0.7 ± 0.1 pmol/mg Cr, P = .07) tended to decrease in group I. In contrast, PGD-M levels increased dramatically in group II (61.3 ± 19.9 pmol/mg Cr, P < .05), whereas TX-M levels did not change. The decrease in FEV1 inversely correlated with basal urinary levels of both leukotriene E4 and PGD-M. Blood eosinophil and basophil levels increased and urinary PGD-M levels (2.2 ± 0.8 pmol/mg Cr, P < .001) decreased on 2 months of high-dose aspirin therapy in group I.
CONCLUSION: Failure to tolerate aspirin desensitization in a subset of patients with AERD is associated with prostaglandin D2 overproduction. The increase in blood eosinophil and basophil counts during high-dose aspirin therapy might reflect the functional consequences of decreased prostaglandin D2 release and the therapeutic benefit of aspirin.

Copyright © 2014 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
PMID 25218285  J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):245-52. doi: 10・・・
著者: Chihiro Mitsui, Keiichi Kajiwara, Hiroaki Hayashi, Jun Ito, Haruhisa Mita, Emiko Ono, Noritaka Higashi, Yuma Fukutomi, Kiyoshi Sekiya, Takahiro Tsuburai, Kazuo Akiyama, Kazuhiko Yamamoto, Masami Taniguchi
雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):400-11. doi: 10.1016/j.jaci.2015.05.041. Epub 2015 Jul 17.
Abstract/Text BACKGROUND: Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) is characterized by respiratory reactions on ingestion of COX-1 inhibitors and cysteinyl leukotriene overproduction. The hypersensitivity reaction is induced by low doses of aspirin that inhibit COX-1 in platelets.
OBJECTIVE: We sought to explore the role of platelets in the pathogenesis of AERD in patients under stable conditions and during an aspirin challenge test.
METHODS: Stable patients with AERD (n = 30), aspirin-tolerant asthma (ATA; n = 21), or idiopathic chronic eosinophilic pneumonia (n = 10) were enrolled. Platelet activation was estimated based on expression levels of P-selectin (CD62P), CD63, CD69, and GPIIb/IIIa (PAC-1) in peripheral platelets; percentages of circulating platelet-adherent leukocytes; and plasma levels of soluble P-selectin (sP-selectin) and soluble CD40 ligand (sCD40L).
RESULTS: In the stable condition, expression of all surface markers on platelets, the percentage of platelet-adherent eosinophils, and the plasma levels of sP-selectin and sCD40L were significantly higher in patients with AERD compared with those in patients with ATA. P-selectin and CD63 expression on platelets and plasma sP-selectin and sCD40L levels were positively correlated with the percentage of platelet-adherent eosinophils. Among these markers, P-selectin expression and plasma sP-selectin levels positively correlated with urinary concentrations of leukotriene E4. Additionally, plasma sP-selectin and sCD40L levels were negatively correlated with lung function. In contrast, platelet activation markers in patients with AERD did not change during the aspirin challenge test.
CONCLUSION: Peripheral platelets were activated more in patients with stable AERD compared with those in patients with stable ATA, patients with idiopathic chronic eosinophilic pneumonia, and control subjects. Platelet activation was involved in cysteinyl leukotriene overproduction and persistent airflow limitations in patients with AERD.

Copyright © 2015 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
PMID 26194538  J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):400-11. doi: 10・・・
著者: Hiroaki Hayashi, Chihiro Mitsui, Eiji Nakatani, Yuma Fukutomi, Keiichi Kajiwara, Kentaro Watai, Kiyoshi Sekiya, Takahiro Tsuburai, Kazuo Akiyama, Yoshinori Hasegawa, Masami Taniguchi
雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2016 May;137(5):1585-1587.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2015.09.034. Epub 2015 Nov 11.
Abstract/Text
PMID 26559322  J Allergy Clin Immunol. 2016 May;137(5):1585-1587.e4. d・・・

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