今日の臨床サポート

性分化疾患(泌尿器科)

著者: 兼松明弘 兵庫医科大学病院 泌尿器科

監修: 松田公志 関西医科大学 泌尿器科学教室

著者校正/監修レビュー済:2020/10/14
参考ガイドライン:
  1. 緒方 勤、堀川 玲子、長谷川 奉延ほか:性分化異常症の管理に関する合意見解、日本小児科学会雑誌 2008; 112(3), pp.565-578
  1. 日本小児内分泌学会性分化委員会・厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業 性分化疾患に関する研究班:性分化疾患初期対応の手引き(2011.1策定)、日本小児科学会雑誌 2011; 115, pp.7-12
    性分化疾患初期対応の手引き
  1. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA; International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):e488-500
    https://pediatrics.aappublications.org/content/118/2/e488.long
  1. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, et al; Global DSD Update Consortium. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-80
    https://www.karger.com/Article/FullText/442975
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 性分化疾患の治療に当たっては、専門施設におけるチーム医療が必要である(OGJ)。
  1. ほぼ100%男児として養育する疾患は、46,XY DSDのうちでMISの作用異常のあるものと46,XX精巣性DSDである(推奨度2, OGJ)。
  1. ほぼ100%女児として養育する疾患は、46,XY DSDのうち、性腺完全発達障害、完全型アンドロゲン不応症(CAIS)、StAR 遺伝子異常、46,XX DSD のうちでMuller管発生異常である(推奨度2, OGJ)。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
兼松明弘 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:松田公志 : 講演料(アステラス製薬株式会社),奨学(奨励)寄付など(小野薬品工業株式会社)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 前回参照した国内外の指針はこの数年間でコンセンサスとして定着してきた。国際版が2016年にアップデートされており、この追補を中心に改訂した。

病態・疫学・診察

疫学情報・病態・注意事項  
  1. 性分化疾患(disorders of sex development、DSD)は、内性器および外陰部が典型的な男性または女性の表現型をとらない疾患群の総称である。
  1. 46XYでのDSDの頻度は20,000人に1人、卵精巣性DSDは100,000人に1人、精巣または混合性性腺異形成は10,000人に1人、46XX DSDの大部分はCAHのうちの21水酸化酵素欠損症で14,000-15,000人に1人である[1]
  1. 以前は、hermaphroditism(半陰陽)やインターセックスと呼ばれていたが、用語および分類の大幅な改訂のなかで、現在は性分化疾患と呼ばれている。
 
Prader分類

性分化疾患のPrader分類の図
性分化疾患は完全女性型と完全男性型の間のスペクトラムをとる。度数が低いほど女性化が、高いほど男性化がすすんでいる。
 
参考文献:
日本小児内分泌学会 性分化・副腎疾患委員会編:性分化疾患の診断と治療、2017、p9, 図1

出典

 
先天性副腎皮質過形成の外陰部

陰核肥大、腟口の狭小化および陰嚢様大陰唇を認める。

出典

img1:  著者提供
 
 
 
XX男性(SRY陰性)の外陰部

高度尿道下裂および二分前置陰嚢を認める。

出典

img1:  著者提供
 
 
 
混合性性腺異形成の外陰部

両性様外陰部。

出典

img1:  著者提供
 
 
 
  1. 原因は、性腺の発生異常によるものと、性ホルモン(特にアンドロゲン)の作用異常によるものに大別される。
  1. 出生直後に性の決定が必要な疾患もあり、専門家によるチーム医療が望ましい[2](推奨度2, OGJ)。
 
性分化疾患の分類

性分化疾患の分類、主に染色体の核型に従うため、いずれの核型も取りうる卵精巣性DSD(disorders of sex development)はすべてに分類される。

出典

img1:  Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex.
 
 Pediatrics. 2006 Aug;118(2):e488-500. do・・・
 
  1. 性分化疾患の治療に当たっては、専門施設におけるチーム医療が必要である(推奨度2, OGJ)。(参考文献:[2][3][4]
  1. まとめ:性分化疾患の治療に当たっては、専門施設におけるチーム医療が必要である。
  1. 代表事例:外陰部形成術のしやすさだけで外科系主導で性が決定された場合に、性同一性障害が発生し得ることが報告されている。
  1. 追記:性分化疾患の専門医は希少である。日本小児内分泌学会は中核施設・準中核施設を指定している。
    性分化疾患診療の中核施設・準中核施設マップ
  1. 性分化疾患のような稀少疾患ではエビデンスレベルの高いrandomized study は不可能であり、コホート研究、症例報告、およびエキスパートオピニオンなどに依拠しなければならない。
  1. 難病情報や国内のサポートグループについてはインターネットから情報入手できる。
 
  1. ほぼ100%男児として養育する疾患は、46,XY DSDのうちでMISの作用異常のあるものと46,XX精巣性DSDである(推奨度2, OGJ)。(参考文献:[2][3][4]
  1. まとめ:ほぼ100%男児として養育する疾患は、46,XY DSDのうちでMISの作用異常のあるものと46,XX精巣性DSDである。
  1. 代表事例:MISの作用異常疾患は新生児期には気づかれず、正常な男性としての発生に余剰として Muller管由来構造物が発生するものである。XX男性は、性腺として精巣を有しており、外陰部異常が高度であったとしても、女性として養育する選択はないと考えられている。
 
  1. ほぼ100%女児として養育する疾患は、46,XY DSDのうち、性腺完全発達障害、CAIS、StAR 遺伝子異常、46,XX DSDのうちでMuller管発生異常である(推奨度2, OGJ)。(参考文献:[2][3][4]
  1. まとめ:ほぼ100%女児として養育する疾患は、46,XY DSDのうち、性腺完全発達障害、CAIS、StAR遺伝子異常など胎生期にアンドロゲンの作用のないものである。46,XX DSDではMRKH である。
  1. 代表事例:ほぼ100%女児として養育する疾患は、46,XY DSDのうち、性腺完全発達障害、CAIS、StAR遺伝子異常など胎生期にアンドロゲンの作用のないもので外陰部が女性形をとることに加えて、脳のインプリンティングがないために、ほぼ100%女性として養育される。46,XX DSDのうちではMRKH などのMuller管発生異常は、そもそも思春期まで診断されない。
  1. 男性化の強いCAHが女性として性同一性障害を来す可能性の問題は現在議論が活発に行われているが、結論がでていない[1]
 
  1. 男、女双方の選択もあり得るものとしては、卵精巣性DSD(狭義)、MGD 、5αRD2欠損症、17βHSD欠損症(大部分は女性を選択)、PAIS、Leydig細胞無形成、低形成、総排泄腔外反症(女児としての育成に否定的な意見が多い)がある。46,XXの先天性副腎皮質過形成は、ほぼ100%が女性として養育されるが、性同一性障害が発生することがある(推奨度2, OGJ)。(参考文献:[2][3][4][5]
  1. 代表事例:46,XXの先天性副腎皮質過形成は、ほぼ100%が女性として養育されるが、アンドロゲン曝露による脳の男性化により性同一性障害がまれに発生することが近年になって報告されている。
  1. 結論:現時点では、46,XXの先天性副腎皮質過形成について、乳幼児期に性同一性障害の発生を予見することは不可能である。
 
  1. 性の決定が必要な症例では、戸籍上の性別の届出を保留する。いったん届け出られた性の変更は医学的理由があれば可能である(J)。(参考文献:[2][3][4]
  1. 戸籍法上は14日以内に届出が必要であるが、医学的に性の決定が必要な場合には、性別を未載として「追完」することが可能であると規定されている。
  1. 新生児が生まれたときに周囲が第一に尋ねるのは性別であり、性分化疾患児を持った親の精神的苦痛は大きい。医療者は十分な情報を両親に提供するとともに、性の決定までのタイムテーブルを明示するべきである。新生児期に性の決定を行ったケースで、3歳ごろに性の再決定を考慮してもよい。
 
  1. 性腺の腫瘍化についてはリスク分類が存在する。Y成分陽性の性腺異形成、精巣が陰嚢内にないCAISなどの高リスク例については、推奨されている性腺摘除が一般的に行われている(OGJ)。(参考文献:[2][3]
 
胚細胞腫瘍の発症リスク

文献1による性腺の悪性化リスクと摘除の推奨度。CAIS(complete androgen insensitivity syndrome)では女性と養育されるために低リスクだが摘除が通常である。

 
  1. 思春期以降のキャリーオーバーに当たっては、女性では女性婦人科医、男性ではandrologistの関与が望ましい[2][3](推奨度2, OGJ)。
 
  1. 個別疾患情報は小児慢性特定疾病情報センターより入手できる。
  1. 小児慢性特定疾病情報センターホームページ:疾患群別一覧
 
  1. 国内のサポートグループがある。
  1. アンドロゲン不応症と性分化疾患のサポートグループ ホームページ
  1. 日本インターセックスイニシアチブ ホームページ
問診・診察のポイント  
  1. 家族歴、妊娠・出産歴、出生時体重などについて問診をとる。

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文献 

著者: Peter A Lee, Anna Nordenström, Christopher P Houk, S Faisal Ahmed, Richard Auchus, Arlene Baratz, Katharine Baratz Dalke, Lih-Mei Liao, Karen Lin-Su, Leendert H J Looijenga, Tom Mazur, Heino F L Meyer-Bahlburg, Pierre Mouriquand, Charmian A Quigley, David E Sandberg, Eric Vilain, Selma Witchel, Global DSD Update Consortium
雑誌名: Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-80. doi: 10.1159/000442975. Epub 2016 Jan 28.
Abstract/Text The goal of this update regarding the diagnosis and care of persons with disorders of sex development (DSDs) is to address changes in the clinical approach since the 2005 Consensus Conference, since knowledge and viewpoints change. An effort was made to include representatives from a broad perspective including support and advocacy groups. The goal of patient care is focused upon the best possible quality of life (QoL). The field of DSD is continuously developing. An update on the clinical evaluation of infants and older individuals with ambiguous genitalia including perceptions regarding male or female assignment is discussed. Topics include biochemical and genetic assessment, the risk of germ cell tumor development, approaches to psychosocial and psychosexual well-being and an update on support groups. Open and on-going communication with patients and parents must involve full disclosure, with the recognition that, while DSD conditions are life-long, enhancement of the best possible outcome improves QoL. The evolution of diagnosis and care continues, while it is still impossible to predict gender development in an individual case with certainty. Such decisions and decisions regarding surgery during infancy that alters external genital anatomy or removes germ cells continue to carry risk.

© 2016 S. Karger AG, Basel.
PMID 26820577  Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-80. doi: 10.1159/0004・・・
著者: Peter A Lee, Christopher P Houk, S Faisal Ahmed, Ieuan A Hughes, International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology
雑誌名: Pediatrics. 2006 Aug;118(2):e488-500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
Abstract/Text
PMID 16882788  Pediatrics. 2006 Aug;118(2):e488-500. doi: 10.1542/peds・・・
著者: William G Reiner
雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Jun;18(6):549-53.
Abstract/Text AIM: To compare declared sexual identity to sex-of-rearing in individuals with disorders of sexual differentiation.
METHODS: All 84 patients > or =5 years old in a pediatric psychosexual development clinic were assessed for sex-of-rearing and sexual identity. Diagnoses included 1) male-typical prenatal androgen effects but an absent or severely inadequate penis - 45 patients with cloacal exstrophy or aphallia; 2) inadequate prenatal androgens and a Y-chromosome - 28 patients with partial androgen insensitivity (pAIS), mixed gonadal dysgenesis (MGD), hermaphroditism, or craniofacial anomalies with genital ambiguity; 3) inappropriate prenatal androgen effects and a 46,XX karyotype - 11 patients with congenital adrenal hyperplasia (CAH).
RESULTS: Of 73 patients with disordered sexual differentiation and a Y-chromosome, 60 were reared female; 26 of the 60 (43%) declared female identity while 32 (53%) declared male identity including 18 (55%) with cloacal exstrophy, six (55%) with MGD, four (40%) with pAIS, one (50%) with aphallia, one (100%) with hermaphroditism, and two (67%) with craniofacial anomalies; two (3%) declined to discuss identity. Nine of 11 patients with CAH and a 46,XX karyotype were reared female and two reared male; six (55%) declared female identity and five (45%) declared male identity. Of 84 total patients, 69 were reared female, but only 32 lived as female, while 29 lived as male; four patients refused to discuss sex-of-living; parents of four patients rejected their declarations of male identity. All 15 patients reared male lived as male including two genetic females.
CONCLUSION: Active prenatal androgen effects appeared to dramatically increase the likelihood of recognition of male sexual identity independent of sex-of-rearing. Genetic males with male-typical prenatal androgen effects should be reared male.

PMID 16042322  J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Jun;18(6):549-53.
著者: João L Pippi Salle, Luis P Braga, Nicanor Macedo, Nicolino Rosito, Darius Bagli
雑誌名: J Urol. 2007 Oct;178(4 Pt 2):1796-800; discussion 1801. doi: 10.1016/j.juro.2007.03.167. Epub 2007 Aug 17.
Abstract/Text PURPOSE: Management for clitoral enlargement remains controversial. New understanding of clitoral function stimulated a search for more conservative surgical approaches, such as recession or partial resection. However, these techniques risk decreasing clitoral sensation or causing painful erections. Moreover, irreversibility continues to be the principal problem that fuels patient, surgeon and societal anxiety in the management of this challenging developmental issue. We describe a new technique, corporeal sparing dismembered clitoroplasty, that dismembers the corporeal bodies and preserves all clitoral structures.
MATERIALS AND METHODS: After obtaining full informed consent and institutional review board approval 8 consecutive patients with clitoral enlargement underwent corporeal sparing dismembered clitoroplasty. Five girls had congenital adrenal hyperplasia (Prader IV and V in 4 and 1, respectively), 1 had ovotesticular disorder of sexual differentiation and 2 had partial androgen insensitivity syndrome. One pubertal girl was tested with warm, cold and pain clitoral stimulation before and after surgery. For the clitoroplasty technique the glans and its neurovascular bundles are dissected from the corpora. The isolated corpus is then completely divided starting at the bifurcation. Each separated hemicorpus is rotated inferior and lateral, to be placed inside the labial scrotal folds. The glans is reduced by superficial excision of its epithelium and fixed to the pubic attachments. Labia minora are constructed with preputial Byars flaps. Labioplasty and vaginoplasty are then routinely performed.
RESULTS: Eight patients 6 months to 13 years old underwent this procedure. Followup was 6 to 12 months. All patients recovered well from surgery without early complications. The initial cosmetic result was good in all girls. The hemicorpora were easily palpated inside their labia majora pouches, which retained the desired cosmetic appearance following feminizing genitoplasty. All glans clitoris were preserved. The teenaged patient does not report painful erections. She has maintained clitoral sensation and is satisfied with the cosmetic result.
CONCLUSIONS: Conservative reconfiguration of the female genitalia without removing genital structures is feasible in girls with clitoral enlargement. The cosmetic appearance of the genitalia is acceptable, at least to the surgeon and parents, in that the enlarged clitoris is hidden. The physiological consequences of the current operation and any surgery in the future to reverse it are unknown. With these aspects in mind we believe that corporeal sparing dismembered clitoroplasty should be incorporated into the armamentarium of surgeons involved in the treatment of clitoral enlargement and presented as an option for feminizing genitoplasty.

PMID 17707426  J Urol. 2007 Oct;178(4 Pt 2):1796-800; discussion 1801.・・・
著者: M Nomura, S Bärtsch, H Nawata, T Omura, K Morohashi
雑誌名: J Biol Chem. 1995 Mar 31;270(13):7453-61.
Abstract/Text Ad4BP, also known as SF-1, is a cell type-specific transcription factor regulating all the steroidogenic P-450 genes. Recently, the targeted disruption of the mouse ftz-f1 gene encoding Ad4BP/SF-1 has established its essential function in both adrenal and gonadal development and sexual differentiation. As an initial step toward understanding its role in the cascade of gene activations necessary for the differentiation of the steroidogenic tissues and the sex differentiation of the gonads, we isolated and characterized the rat ad4bp gene. A sequence analysis of the ad4bp gene revealed that another nuclear factor ELP was also transcribed from the same gene by alternative promoter usage and splicing. The promoter of the ad4bp gene showed activities in the steroidogenic cells such as Y-1 adrenocortical cells and I-10 testicular Leydig cells when examined by transient transfection assays. Using deletion analysis and site-directed mutagenesis, we identified a cis-element at the position from -82 bp to -77 bp in the 5'-upstream region. The cis-element was identical to the consensus E box element, which is the binding site for the basic-helix-loop-helix proteins. Gel mobility shift analyses revealed the amount of a binding factor to this E box in the nuclear extract prepared from the rat testes attained a maximal level 1 week after birth and then decreased dramatically thereafter, and only trace amounts were detected in adult rats. In contrast, the binding factor in the ovaries attained a maximal level just after birth and kept its level thereafter. These dimorphic expressions of the binding factor to the E box correlated well with those of Ad4BP, and thus suggested that the expression of Ad4BP, and thus suggested that the expression of Ad4BP is transcriptionally regulated through this E box element.

PMID 7706291  J Biol Chem. 1995 Mar 31;270(13):7453-61.
著者: Ryohei Sekido, Robin Lovell-Badge
雑誌名: Nature. 2008 Jun 12;453(7197):930-4. doi: 10.1038/nature06944. Epub 2008 May 4.
Abstract/Text The mammalian Y chromosome acts as a dominant male determinant as a result of the action of a single gene, Sry, whose role in sex determination is to initiate testis rather than ovary development from early bipotential gonads. It does so by triggering the differentiation of Sertoli cells from supporting cell precursors, which would otherwise give follicle cells. The related autosomal gene Sox9 is also known from loss-of-function mutations in mice and humans to be essential for Sertoli cell differentiation; moreover, its abnormal expression in an XX gonad can lead to male development in the absence of Sry. These genetic data, together with the finding that Sox9 is upregulated in Sertoli cell precursors just after SRY expression begins, has led to the proposal that Sox9 could be directly regulated by SRY. However, the mechanism by which SRY action might affect Sox9 expression was not understood. Here we show that SRY binds to multiple elements within a Sox9 gonad-specific enhancer in mice, and that it does so along with steroidogenic factor 1 (SF1, encoded by the gene Nr5a1 (Sf1)), an orphan nuclear receptor. Mutation, co-transfection and sex-reversal studies all point to a feedforward, self-reinforcing pathway in which SF1 and SRY cooperatively upregulate Sox9 and then, together with SF1, SOX9 also binds to the enhancer to help maintain its own expression after that of SRY has ceased. Our results open up the field, permitting further characterization of the molecular mechanisms regulating sex determination and how they have evolved, as well as how they fail in cases of sex reversal.

PMID 18454134  Nature. 2008 Jun 12;453(7197):930-4. doi: 10.1038/natur・・・
著者: Maki Fukami, Yuka Wada, Kanako Miyabayashi, Ichizo Nishino, Tomonobu Hasegawa, Agneta Nordenskjöld, Giovanna Camerino, Christine Kretz, Anna Buj-Bello, Jocelyn Laporte, Gen Yamada, Ken-Ichirou Morohashi, Tsutomu Ogata
雑誌名: Nat Genet. 2006 Dec;38(12):1369-71. doi: 10.1038/ng1900. Epub 2006 Nov 5.
Abstract/Text 46,XY disorders of sex development (DSD) refer to a wide range of abnormal genitalia, including hypospadias, which affects approximately 0.5% of male newborns. We identified three different nonsense mutations of CXorf6 in individuals with hypospadias and found that its mouse homolog was specifically expressed in fetal Sertoli and Leydig cells around the critical period for sex development. These data imply that CXorf6 is a causative gene for hypospadias.

PMID 17086185  Nat Genet. 2006 Dec;38(12):1369-71. doi: 10.1038/ng1900・・・
著者: Michiko Nakamura, Maki Fukami, Fumihiro Sugawa, Mami Miyado, Katsuya Nonomura, Tsutomu Ogata
雑誌名: PLoS One. 2011 Apr 29;6(4):e19123. doi: 10.1371/journal.pone.0019123. Epub 2011 Apr 29.
Abstract/Text BACKGROUND: MAMLD1 is known to be a causative gene for hypospadias. Although previous studies have indicated that MAMLD1 mutations result in hypospadias primarily because of compromised testosterone production around the critical period for fetal sex development, the underlying mechanism(s) remains to be clarified. Furthermore, although functional studies have indicated a transactivation function of MAMLD1 for the non-canonical Notch target Hes3, its relevance to testosterone production remains unknown. To examine these matters, we performed Mamld1 knockdown experiments.
METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Mamld1 knockdown was performed with two siRNAs, using mouse Leydig tumor cells (MLTCs). Mamld1 knockdown did not influence the concentrations of pregnenolone and progesterone but significantly reduced those of 17-OH pregnenolone, 17-OH progesterone, dehydroepiandrosterone, androstenedione, and testosterone in the culture media. Furthermore, Mamld1 knockdown significantly decreased Cyp17a1 expression, but did not affect expressions of other genes involved in testosterone biosynthesis as well as in insulin-like 3 production. Hes3 expression was not significantly altered. In addition, while 47 genes were significantly up-regulated (fold change >2.0×) and 38 genes were significantly down-regulated (fold change <0.5×), none of them was known to be involved in testosterone production. Cell proliferation analysis revealed no evidence for compromised proliferation of siRNA-transfected MLTCs.
CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: The results, in conjunction with the previous data, imply that Mamld1 enhances Cyp17a1 expression primarily in Leydig cells and permit to produce a sufficient amount of testosterone for male sex development, independently of the Hes3-related non-canonical Notch signaling.

PMID 21559465  PLoS One. 2011 Apr 29;6(4):e19123. doi: 10.1371/journal・・・

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