今日の臨床サポート

心不全 拡張機能障害

著者: 筒井裕之 九州大学 循環器内科学

監修: 伊藤浩 岡山大学循環器内科

著者校正/監修レビュー済:2019/09/06
参考ガイドライン:
急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版)
患者向け説明資料
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
筒井裕之 : 講演料(第一三共,アストラゼネカ,大塚製薬,小野薬品工業,興和,日本ベーリンガーインゲルハイム,バイエル薬品,ファイザー,ノバルティスファーマ,帝人ファーマ,田辺三菱製薬),原稿料(日本臨牀社),研究費・助成金など(メディネット,メディカルイノベーション九州,田辺三菱製薬,日本ベーリンガーインゲルハイム,IQVIAサービシーズジャパン,オムロンヘルスケア,第一三共),奨学(奨励)寄付など(第一三共,帝人ファーマ,田辺三菱製薬,日本ベーリンガーインゲルハイム,聖マリア病院,帝人ヘルスケア),企業などが提供する寄付講座(アクテリオンファーマシューティカルズ)[2021年]
監修:伊藤浩 : 講演料(第一三共,興和,アストラゼネカ,小野,ノバルティスファーマ),研究費・助成金など(興和,Canon),奨学(奨励)寄付など(第一三共,田辺三菱,小野薬品,興和,Boston,武田,ベーリンガーインゲルハイム,持田,バイエル),企業などが提供する寄付講座(日本メドトロニック)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 急性・慢性心不全診療ガイドラインに基づき、主に診断フロ-チャートと治療アルゴリズムについて改訂を行った。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. 心不全とは、狭義には心機能障害を基礎疾患として持ち、その臨床経過において特徴的な症状(呼吸困難や易疲労感)や、身体的な所見(浮腫やラ音)を呈する臨床症候群として定義される。
  1. 収縮機能が低下した心不全を「収縮不全」、収縮機能が低下していない心不全を「拡張不全」と分類するが、臨床的な心不全では収縮機能も拡張機能もともに低下していることが多く、「収縮不全」と「拡張不全」を明確に区別することは容易ではない[1]
  1. 心不全の多くは「収縮不全」であるが、心不全患者の30~50%では左室駆出率で評価される収縮機能は保持されている。
  1. 最近では「収縮不全」を「左室駆出率が低下した心不全(heart failure with reduced ejection fraction 、HFrEF)」、「拡張不全」を「左室駆出率が保持された心不全(heart failure with preserved ejection fraction、HFpEF)」と呼ぶ。「正常な左室駆出率」は、50%をカットオフ値とする[1]
  1. 「左室駆出率が保持された心不全」の基本病態は、心筋stiffness(硬さ)の増大と不完全弛緩を含むHFpEFである。このような患者は高齢者の女性に多く、高血圧、糖尿病や心房細動を認めることが多い。原因疾患として、高血圧、虚血が多い。
  1. HFpEFは、まれでないばかりでなく、HFrEFに比し増加傾向にある。
  1. HFpEFは、HFrEFと比較して決して予後が良好ではない。
  1. HFrEFが治療の進歩により予後が改善してきたのに対し、HFpEFの予後の改善は十分ではない。
 
  1. HFpEFは心不全全体の30%以上を占めている(推奨度2)。
  1. まとめ:HFpEFの頻度は日本における多施設前向き登録観察研究Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (JCARE-CARD)で報告されている。
  1. 代表事例:JCARE-CARDでは、HFpEFをEF50%以上と定義した場合26%であった。
  1. 結 論:国内外で行われた慢性心不全患者を対象とした観察研究におけるHFpEFの割合は、調査によりばらつきはあるものの30~50%と高率である。
  1. コメント:調査によりばらつきはあるものの、HFpEFの割合は、国内での報告で30%台であった。欧米での報告では、30~50%とばらつきがあり、わが国の結果と比較し、やや高率である。この理由として、研究デザインによる違い(単一施設研究で高率の傾向がある)、研究対象者への心臓超音波検査の施行率が影響していることが考えられる。
 
心不全入院患者(n=1692)における左室駆出率の分布

わが国の慢性心不全患者を対象とした登録観察研究JCARE-CARDでは、左室駆出率50%以上の患者が26%であり、40%以上の患者とすると44%を占めた。

出典

img1:  Characteristics and outcomes of hospitalized patients with heart failure and reduced vs preserved ejection fraction. Report from the Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (JCARE-CARD).
 
 Circ J. 2009 Oct;73(10):1893-900. Epub 2・・・
  1. HFpEF患者は増加している(推奨度2)。
  1. まとめ:HFrEFとHFpEFの頻度の経年的推移を検討した観察研究がある[2]
  1. 代表事例:1987年から2001年の間に、Mayo Clinic Hospitalに入院した心不全患者を対象に、HFpEFの割合と、HFrEFとHFpEFの入院患者数の経年的変化を観察した。その結果、心不全患者に占めるHFpEF患者の割合は年々増加しており、HFrEFによる入院患者数には変化がない一方、HFpEFによる入院患者数は増加していることが示された。
  1. 結論:HFpEF患者は経年的に増加している。
  1. 追記:HFpEF患者の増加の背景として、一般集団における心疾患やその危険因子の罹病状況の変化、特に心房細動、高血圧、糖尿病の有病率の増加、さらには、診断を行う医師への「HFpEF」の浸透などが考えられる。
  1. コメント:心不全の予後改善を目指すうえで、HFrEF同様、HFpEFの治療戦略を確立することが、今後ますます重要になることを示している。
 
HFpEFの有病率の動向

a:HFpEF患者の割合の増加
b:HFpEFの入院数が増加した一方で、HFrEFの入院数は不変であった。
直線は回帰線を、点線は95%信頼区間を示す。

出典

img1:  Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction.
 
 N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. ・・・
 
  1. HFpEFの生存率は経年的改善が認められない(推奨度2)。
  1. まとめ:HFrEFとHFpEFの生存率の経年的変化を検討した観察研究がある[2]
  1. 代表事例:1987年から2001年にわたり観察した調査で、HFrEFでは生存率の改善がみられたが、HFpEFでは生存率に変化を認めなかった。
  1. 結論:HFrEFを対象とした多くの大規模臨床試験により、HFrEFに関する治療戦略が進歩を遂げた一方、HFpEFに関しては、治療法を確立するうえでのエビデンスの蓄積がいまだ十分でないことが、生存率改善の差に反映していると考えられる。さらにHFpEF患者では癌などの非心血管死が多いことも従来治療で生存率の改善が得られないことに関与している。
  1. コメント:これまでの臨床・疫学研究から、HFpEFはHFrEFと同等の予後不良の病態と考えられるが、HFrEFの予後が経時的に改善してきているのは、数多くの大規模臨床試験によるエビデンスに基づく生命予後を改善する治療の進歩と普及が寄与していると考えられる。一方で、同じ時期においてHFpEFの予後は改善していない。今後、HFpEFを対象とした臨床試験が進められることにより、HFpEFに関するエビデンスが積み重ねられ、効果的治療法が確立されることが期待される。
 
HFpEF(EFが保持された心不全)およびHFrEF(EFが低下した心不全)患者の生存率の動向

入院年5年ごとのカプランマイヤー曲線によると、HFrEFの生存率は経年的に改善したが(a)、HFpEFでは改善しなかった(b)。

出典

img1:  Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction.
 
 N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. ・・・
問診・診察のポイント  
  1. 心不全の診断は症状・身体所見に始まる[1]
  1. 心不全の症状には、臓器うっ血による症状と心拍出量低下にもとづく症状がある。臓器うっ血による症状には呼吸困難や浮腫など、心拍出量低下にもとづく症状には全身倦怠感、易疲労感などがある。

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文献 

著者: Theophilus E Owan, David O Hodge, Regina M Herges, Steven J Jacobsen, Veronique L Roger, Margaret M Redfield
雑誌名: N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. doi: 10.1056/NEJMoa052256.
Abstract/Text BACKGROUND: The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction may be changing as a result of changes in population demographics and in the prevalence and treatment of risk factors for heart failure. Changes in the prevalence of heart failure with preserved ejection fraction may contribute to changes in the natural history of heart failure. We performed a study to define secular trends in the prevalence of heart failure with preserved ejection fraction among patients at a single institution over a 15-year period.
METHODS: We studied all consecutive patients hospitalized with decompensated heart failure at Mayo Clinic Hospitals in Olmsted County, Minnesota, from 1987 through 2001. We classified patients as having either preserved or reduced ejection fraction. The patients were also classified as community patients (Olmsted County residents) or referral patients. Secular trends in the type of heart failure, associated cardiovascular disease, and survival were defined.
RESULTS: A total of 6076 patients with heart failure were discharged over the 15-year period; data on ejection fraction were available for 4596 of these patients (76 percent). Of these, 53 percent had a reduced ejection fraction and 47 percent had a preserved ejection fraction. The proportion of patients with the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction increased over time and was significantly higher among community patients than among referral patients (55 percent vs. 45 percent). The prevalence rates of hypertension, atrial fibrillation, and diabetes among patients with heart failure increased significantly over time. Survival was slightly better among patients with preserved ejection fraction (adjusted hazard ratio for death, 0.96; P=0.01). Survival improved over time for those with reduced ejection fraction but not for those with preserved ejection fraction.
CONCLUSIONS: The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction increased over a 15-year period, while the rate of death from this disorder remained unchanged. These trends underscore the importance of this growing public health problem.

Copyright 2006 Massachusetts Medical Society.
PMID 16855265  N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. doi: 10.1056/NE・・・
著者: R Sacha Bhatia, Jack V Tu, Douglas S Lee, Peter C Austin, Jiming Fang, Annick Haouzi, Yanyan Gong, Peter P Liu
雑誌名: N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):260-9. doi: 10.1056/NEJMoa051530.
Abstract/Text BACKGROUND: The importance of heart failure with preserved ejection fraction is increasingly recognized. We conducted a study to evaluate the epidemiologic features and outcomes of patients with heart failure with preserved ejection fraction and to compare the findings with those from patients who had heart failure with reduced ejection fraction.
METHODS: From April 1, 1999, through March 31, 2001, we studied 2802 patients admitted to 103 hospitals in the province of Ontario, Canada, with a discharge diagnosis of heart failure whose ejection fraction had also been assessed. The patients were categorized in three groups: those with an ejection fraction of less than 40 percent (heart failure with reduced ejection fraction), those with an ejection fraction of 40 to 50 percent (heart failure with borderline ejection fraction), and those with an ejection fraction of more than 50 percent (heart failure with preserved ejection fraction). Two groups were studied in detail: those with an ejection fraction of less than 40 percent and those with an ejection fraction of more than 50 percent. The main outcome measures were death within one year and readmission to the hospital for heart failure.
RESULTS: Thirty-one percent of the patients had an ejection fraction of more than 50 percent. Patients with heart failure with preserved ejection fraction were more likely to be older and female and to have a history of hypertension and atrial fibrillation. The presenting history and clinical examination findings were similar for the two groups. The unadjusted mortality rates for patients with an ejection fraction of more than 50 percent were not significantly different from those for patients with an ejection fraction of less than 40 percent at 30 days (5 percent vs. 7 percent, P=0.08) and at 1 year (22 percent vs. 26 percent, P=0.07); the adjusted one-year mortality rates were also not significantly different in the two groups (hazard ratio, 1.13; 95 percent confidence interval, 0.94 to 1.36; P=0.18). The rates of readmission for heart failure and of in-hospital complications did not differ between the two groups.
CONCLUSIONS: Among patients presenting with new-onset heart failure, a substantial proportion had an ejection fraction of more than 50 percent. The survival of patients with heart failure with preserved ejection fraction was similar to that of patients with reduced ejection fraction.

Copyright 2006 Massachusetts Medical Society.
PMID 16855266  N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):260-9. doi: 10.1056/NE・・・
著者: Salim Yusuf, Marc A Pfeffer, Karl Swedberg, Christopher B Granger, Peter Held, John J V McMurray, Eric L Michelson, Bertil Olofsson, Jan Ostergren, CHARM Investigators and Committees
雑誌名: Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):777-81. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14285-7.
Abstract/Text BACKGROUND: Half of patients with chronic heart failure (CHF) have preserved left-ventricular ejection fraction (LVEF), but few treatments have specifically been assessed in such patients. In previous studies of patients with CHF and low LVEF or vascular disease and preserved LVEF, inhibition of the renin-angiotensin system is beneficial. We investigated the effect of addition of an angiotensin-receptor blocker to current treatments.
METHODS: Between March, 1999, and July, 2000, we randomly assigned 3023 patients candesartan (n=1514, target dose 32 mg once daily) or matching placebo (n=1509). Patients had New York Heart Association functional class II-IV CHF and LVEF higher than 40%. The primary outcome was cardiovascular death or admission to hospital for CHF. Analysis was done by intention to treat.
FINDINGS: Median follow-up was 36.6 months. 333 (22%) patients in the candesartan and 366 (24%) in the placebo group experienced the primary outcome (unadjusted hazard ratio 0.89 [95% CI 0.77-1.03], p=0.118; covariate adjusted 0.86 [0.74-1.0], p=0.051). Cardiovascular death did not differ between groups (170 vs 170), but fewer patients in the candesartan group than in the placebo group were admitted to hospital for CHF once (230 vs 279, p=0.017) or multiple times. Composite outcomes that included non-fatal myocardial infarction and non-fatal stroke showed similar results to the primary composite (388 vs 429; unadjusted 0.88 [0.77-1.01], p=0.078; covariate adjusted 0.86 [0.75-0.99], p=0.037).
INTERPRETATION: Candesartan has a moderate impact in preventing admissions for CHF among patients who have heart failure and LVEF higher than 40%.

PMID 13678871  Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):777-81. doi: 10.1016/S0140・・・
著者: John G F Cleland, Michal Tendera, Jerzy Adamus, Nick Freemantle, Lech Polonski, Jacqueline Taylor, PEP-CHF Investigators
雑誌名: Eur Heart J. 2006 Oct;27(19):2338-45. doi: 10.1093/eurheartj/ehl250. Epub 2006 Sep 8.
Abstract/Text AIMS: Many patients who receive a diagnosis of heart failure have neither a low left ventricular (LV) ejection fraction nor valve disease. Few substantial randomized controlled trials have been conducted in this population, none has focussed on patients with evidence of diastolic dysfunction and none has shown clear benefit on symptoms, morbidity, or mortality.
METHODS AND RESULTS: This was a randomized double-blind trial, comparing placebo with perindopril, 4 mg/day in patients aged > or =70 years with a diagnosis of heart failure, treated with diuretics and an echocardiogram suggesting diastolic dysfunction and excluding substantial LV systolic dysfunction or valve disease. The primary endpoint was a composite of all-cause mortality and unplanned heart failure related hospitalization with a minimum follow-up of 1 year. A total of 850 patients were randomized. Their mean age was 76 (SD 5) years and 55% were women. Median follow-up was 2.1 (IQR 1.5-2.8) years. Enrollment and event rates were lower than anticipated, reducing the power of the study to show a difference in the primary endpoint to 35%. Many patients withdrew from perindopril (28%) and placebo (26%) after 1 year and started taking open-label ACE-inhibitors. Overall, 107 patients assigned to placebo and 100 assigned to perindopril reached the primary endpoint (HR 0.919: 95% CI 0.700-1.208; P = 0.545). By 1 year, reductions in the primary outcome (HR 0.692: 95% CI 0.474-1.010; P = 0.055) and hospitalization for heart failure (HR 0.628: 95% CI 0.408-0.966; P = 0.033) were observed and functional class (P < 0.030) and 6-min corridor walk distance (P = 0.011) had improved in those assigned to perindopril.
CONCLUSION: Uncertainty remains about the effects of perindopril on long-term morbidity and mortality in this clinical setting since this study had insufficient power for its primary endpoint. However, improved symptoms and exercise capacity and fewer hospitalizations for heart failure in the first year were observed on perindopril, during which most patients were on assigned therapy, suggesting that it may be of benefit in this patient population.

PMID 16963472  Eur Heart J. 2006 Oct;27(19):2338-45. doi: 10.1093/eurh・・・
著者: Bertram Pitt, Marc A Pfeffer, Susan F Assmann, Robin Boineau, Inder S Anand, Brian Claggett, Nadine Clausell, Akshay S Desai, Rafael Diaz, Jerome L Fleg, Ivan Gordeev, Brian Harty, John F Heitner, Christopher T Kenwood, Eldrin F Lewis, Eileen O'Meara, Jeffrey L Probstfield, Tamaz Shaburishvili, Sanjiv J Shah, Scott D Solomon, Nancy K Sweitzer, Song Yang, Sonja M McKinlay, TOPCAT Investigators
雑誌名: N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1383-92. doi: 10.1056/NEJMoa1313731.
Abstract/Text BACKGROUND: Mineralocorticoid-receptor antagonists improve the prognosis for patients with heart failure and a reduced left ventricular ejection fraction. We evaluated the effects of spironolactone in patients with heart failure and a preserved left ventricular ejection fraction.
METHODS: In this randomized, double-blind trial, we assigned 3445 patients with symptomatic heart failure and a left ventricular ejection fraction of 45% or more to receive either spironolactone (15 to 45 mg daily) or placebo. The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, aborted cardiac arrest, or hospitalization for the management of heart failure.
RESULTS: With a mean follow-up of 3.3 years, the primary outcome occurred in 320 of 1722 patients in the spironolactone group (18.6%) and 351 of 1723 patients in the placebo group (20.4%) (hazard ratio, 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.77 to 1.04; P=0.14). Of the components of the primary outcome, only hospitalization for heart failure had a significantly lower incidence in the spironolactone group than in the placebo group (206 patients [12.0%] vs. 245 patients [14.2%]; hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.69 to 0.99, P=0.04). Neither total deaths nor hospitalizations for any reason were significantly reduced by spironolactone. Treatment with spironolactone was associated with increased serum creatinine levels and a doubling of the rate of hyperkalemia (18.7%, vs. 9.1% in the placebo group) but reduced hypokalemia. With frequent monitoring, there were no significant differences in the incidence of serious adverse events, a serum creatinine level of 3.0 mg per deciliter (265 μmol per liter) or higher, or dialysis.
CONCLUSIONS: In patients with heart failure and a preserved ejection fraction, treatment with spironolactone did not significantly reduce the incidence of the primary composite outcome of death from cardiovascular causes, aborted cardiac arrest, or hospitalization for the management of heart failure. (Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute; TOPCAT ClinicalTrials.gov number, NCT00094302.).

PMID 24716680  N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1383-92. doi: 10.1056・・・

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