今日の臨床サポート

薬物性肝障害

著者: 日浅陽一1) 愛媛大学大学院 消化器・内分泌・代謝内科学(第三内科)

著者: 徳本良雄2) 愛媛大学大学院 地域医療学講座/愛媛大学医学部附属病院 肝疾患診療相談センター

監修: 金子周一 金沢大学大学院

著者校正/監修レビュー済:2022/07/20
参考ガイドライン:
  1. 厚生労働省:重篤副作用疾患別対応マニュアル 薬物性肝障害 令和元年9月改定(https://www.pmda.go.jp/files/000234239.pdf)
  1. 欧州肝臓学会:EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology. 70:1222-1261,2019.
  1. 国際医学団体協議会:Drug-Induced Liver Injury (DILI). Current status and future directions for drug development and the post-market setting. A consensus by a CIOMS Working Group. Geneva: Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 2020.
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 薬物服用後に食思不振、倦怠感、発熱、黄疸などの急性肝障害の症状が起こり、他の疾患が除外された場合に疑われる疾患である。
  1. 最近、薬物誘発性の脂肪肝や腫瘍など薬物による肝病変を総称して薬物性肝障害とよぶことが多い。
  1. 起因薬物の中止が基本で多くはこれで軽快する。肝細胞障害型で劇症化する場合がある(頻度不明)。
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※同効薬・小児・妊娠および授乳中の注意事項等は、海外の情報も掲載しており、日本の医療事情に適応しない場合があります。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適応の査定において保険適応及び保険適応外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適応の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
日浅陽一 : 講演料(アッヴィ合同会社)[2022年]
徳本良雄 : 特に申告事項無し[2022年]
監修:金子周一 : 研究費・助成金など(株式会社スギ薬局,株式会社サイトパスファインダー,富士フイルム富山化学株式会社),奨学(奨励)寄付など(EAファーマ株式会社,アッヴィ合同会社,エーザイ株式会社,ゼリア新薬工業株式会社,マイランEPD合同会社,塩野義製薬株式会社,大塚製薬株式会社,大日本住友製薬株式会社,中外製薬株式会社,田辺三菱製薬株式会社)[2022年]

改訂のポイント:
  1. 定期レビューを行い、国際医学団体協議会(CIOMS)による提言を参考ガイドラインに追加し、最近の概念に基づいて概要・推奨及び疾患情報を加筆・修正した。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. 薬物性肝障害は薬物副反応の肝臓における表現型である。
  1. 最近では薬物によって起こるすべての肝疾患(肝腫瘍、脂肪肝など)を総称して薬物性肝障害とする考え方が世界的にも広がっている。
  1. 発生機序から予測可能なものと特異体質によるものに分類され、ほとんどは特異体質に基づく予測のできない薬物性肝障害である。
  1. 後者はさらにアレルギー性と、個体の特異体質に基づき産生された肝毒性の高い代謝物が肝障害を生じると考えられる代謝性とに大別される。
  1. 狭義には薬物による肝細胞障害、もしくは肝内胆汁うっ滞を呈する急性の肝障害を指し、本稿では急性肝障害を呈する薬物性肝障害について述べる。
  1. 起因薬としては解熱・鎮痛・抗炎症薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、健康食品、消化器用薬、精神科・神経科用薬、漢方薬、循環器薬の順に多く、特に健康食品の頻度の増加が近年著しい[1][2]
  1. 胆汁うっ滞型を呈する起因薬の減少により、肝細胞障害型の頻度が増加しており、約60%を占めている[2]
問診・診察のポイント  
  1. 薬物性肝障害を疑ったら、患者の薬物服用を、健康食品も含めて詳細に聴取する必要がある。特に服薬期間の情報は重要である。

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文献 

Hajime Takikawa, Yousuke Murata, Norio Horiike, Hiroshi Fukui, Morikazu Onji
Drug-induced liver injury in Japan: An analysis of 1676 cases between 1997 and 2006.
Hepatol Res. 2009 May;39(5):427-31. doi: 10.1111/j.1872-034X.2008.00486.x. Epub 2009 Jan 16.
Abstract/Text At the 44th Annual Meeting of the Japan Society of Hepatology, 1674 cases of drug-induced liver injury (DILI), occurring between January 1997 and December 2006, were reviewed. Data were obtained by questionnaires completed by the 29 presenters of the special DILI session during the meeting. This article presents the review's findings, including the role of dietary supplements and Chinese herbal medicines in DILI.

PMID 19207579
Mitsuhiko Aiso, Hajime Takikawa, Keiji Tsuji, Tatehiro Kagawa, Masaaki Watanabe, Atsushi Tanaka, Ken Sato, Shotaro Sakisaka, Yoichi Hiasa, Yoshiyuki Takei, Hiromasa Ohira, Minoru Ayada, Etsuko Hashimoto, Shuichi Kaneko, Yoshiyuki Ueno, Kenji Ohmoto, Akinobu Takaki, Takuji Torimura, Yasushi Matsuzaki, Kazuto Tajiri, Masashi Yoneda, Takayoshi Ito, Naoya Kato, Kenichi Ikejima, Satoshi Mochida, Hiroshi Yasuda, Naoya Sakamoto
Analysis of 307 cases with drug-induced liver injury between 2010 and 2018 in Japan.
Hepatol Res. 2019 Jan;49(1):105-110. doi: 10.1111/hepr.13288.
Abstract/Text AIM: In order to know the present status of drug-induced liver injury (DILI) in Japan, we present the data of prospectively collected DILI cases between 2010 and 2018 from 27 hospitals.
METHODS: Drug-induced liver injury cases diagnosed by DILI experts from 27 hospitals all over Japan have been prospectively collected since 2010. Alanine aminotransferase level ≥150 U/L and/or alkaline phosphatase ≥2× upper limit of normal were inclusion criteria.
RESULTS: In total, data of 307 cases (125 male and 182 female individuals) aged between 17 and 86 years old were collected. The types of liver injury were as follows: 64% hepatocellular type, 20% mixed type, and 16% cholestatic type. A drug-induced lymphocyte stimulation test was carried out in 59% of cases, and was positive in 48% and semipositive in 3% of cases. Eosinophilia ≥6% was observed in 27% of cases. Fifty-three percent of DILI cases occurred within 30 days and 79% of DILI cases occurred within 90 days after starting drug administration. By the diagnostic scale of the Digestive Disease Week (DDW)-Japan 2004 workshop, 93.8% of cases were diagnosed as "highly probable", and 5.9% as "possible".
CONCLUSIONS: Japanese DILI patients are somewhat different from those of Europe and North America. The diagnostic scale of the DDW-Japan 2004 workshop has been used in Japan. However, there are many issues to improve the causality assessment of DILI that we must investigate in the future. It is critical to elucidate the mechanisms of drug metabolism and the pathophysiology of liver injury by various drugs to prevent DILI.

© 2018 The Japan Society of Hepatology.
PMID 30565816
Hajime Takikawa, Morikazu Onji
A proposal of the diagnostic scale of drug-induced liver injury.
Hepatol Res. 2005 Aug;32(4):250-1. doi: 10.1016/j.hepres.2005.05.007. Epub 2005 Aug 15.
Abstract/Text
PMID 16099713
G P Aithal, P B Watkins, R J Andrade, D Larrey, M Molokhia, H Takikawa, C M Hunt, R A Wilke, M Avigan, N Kaplowitz, E Bjornsson, A K Daly
Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury.
Clin Pharmacol Ther. 2011 Jun;89(6):806-15. doi: 10.1038/clpt.2011.58. Epub 2011 May 4.
Abstract/Text Drug-induced liver injury (DILI) is the most frequent reason cited for the withdrawal of approved drugs from the market and accounts for up to 15% of the cases of acute liver failure. Investigators around the globe have begun to identify and study patients with DILI; several large registries and tissue banks are being established. In order to gain the maximum scientific benefit from these efforts, the definitions and terminology related to the clinical phenotypes of DILI must be harmonized. For this purpose, an international DILI Expert Working Group of clinicians and scientists reviewed current DILI terminology and diagnostic criteria so as to develop more uniform criteria that would define and characterize the spectrum of clinical syndromes that constitute DILI. Consensus was established with respect to the threshold criteria for definition of a case as being DILI, the pattern of liver injury, causality assessment, severity, and chronicity. Consensus was also reached on approaches to characterizing DILI in the setting of chronic liver diseases, including autoimmune hepatitis (AIH).

PMID 21544079

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