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アルツハイマー型認知症

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著者: 福井俊哉 かわさき記念病院病院長・昭和大学神経内科部門客員教授

監修: 高橋裕秀 昭和大学藤が丘病院　脳神経内科

著者校正/監修レビュー済：2025/01/29
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. 定期レビューを行い、下記の点を加筆した。
  1. 軽度アルツハイマー病症例の初回治療として抗アミロイドβ抗体が保険収載された。
  1. アミロイドのプロトフィブリルに対するモノクローナル抗体であるレカネマブ（lecanemab；商品名レケンビ）は、2023年12月に薬価収載され、2024年から実診療に用いられている。
  1. 適応は、アミロイドの脳内沈着が確認され、MMSEにて22点以上得点可能でCDR 0.5～1である、アルツハイマー病による軽度認知障害および軽度のアルツハイマー型認知症と診断された症例に限定される。
  1. 第3相臨床試験では18カ月で認知症状の進行を27％抑制したと報告されている。副作用として投与中のインフュージョンリアクション、治療開始6カ月以内に発現するARIA-E/H（amyloid-related imaging abnormalities-edema / hemorrhage：アミロイド関連画像異常-浮腫／出血）が生じうる（van Dyck CH, et al. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.）。
  1. 初回治療開始18カ月以降の治療継続に関する効果、副作用などに関する信頼度の高いエビデンスは現時点（2024年10月）では見当たらず、本邦における医療保険上の取り扱いも定まっていない。
  1. レカネマブに続き、同じく抗アミロイドβ抗体薬であるドナネマブ（donanemab：商品名ケサラン）も2024年9月24日に厚生労働省により製造販売が承認された。

概要・推奨   

  1. 脳内炎症は正常老化でも認められるが、アルツハイマー病（AD）ではその程度が高度でありその病態に深く関わる。
  1. NSAIDsがアミロイドβ（Aβ）の細胞毒性に対して抑制作用を有することは細胞培養・動物実験で確認されている。ヒトではNSAIDsの慢性関節炎などに対する長期使用がADの発症遅延、症状進行抑制に有効であるという疫学的事実がある（推奨度2）。
  1. Amnestic-MCI（aMCI）の14％、non-amnestic MCIの8％が1年間でADに転換するとの観点から、aMCIのAD転換予防は重要な課題である（推奨度2）。
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時計描画テストについて
従来のAD対症療法
重症度別AD薬物治療アルゴリズム
陽性BPSDの治療アルゴリズム
陰性BPSDの治療アルゴリズム
コリンエステラーゼ阻害薬の切り替え法

病態・疫学・診察 

疾患情報（疫学・病態）  
  1. アルツハイマー型認知症（AD）とは、病理学的にはアミロイドβの脳内沈着と異常リン酸化タウの細胞内沈着を特徴とし、生化学的には脳内アセチルコリンの減少を特徴とする認知症である。
  1. 1987年以降最も汎用されたアルツハイマー病診断基準は、National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association（NINCDS-ADRDA）によるものである。
  1. NINCDS-ADRDA 診断基準は2011年に改訂され、新たにNational Institute on Aging and the Alzheimer’s Association （NIA-AA）診断基準として発表された。
  1. NIA-AA診断基準では、バイオマーカーを重視した軽度認知障害（MCI）とアルツハイマー病（AD）の診断、また、研究用にMCI/AD発症前（preclinical stage）の診断の試みがなされている点が新しい。
  1. 認知症とは従来の能力からの低下により日常生活・職務が障害された状態であり、それがせん妄や精神病によるものではなく、認知低下が病歴、認知検査で確認でき、記憶・実行機能・視空間認知・言語・人格/行動のうち2項目以上の障害が認められるものをいう（NIA-AAによる認知症診断）。
  1. 認知症の定義（上記）が満たされ、さらに年齢にかかわらず潜行的に発症し、認知（健忘、言語、視空間認知、実行機能）の進行性悪化を認めた場合、AD（probable）と診断される（NIA-AAによるAD診断）。
  1. この診断基準では高度の補助診断方法（MRIやバイオマーカー）を用いない診断が可能となっている。
 
  1. Amnestic-MCI（aMCI）の14％、non-amnestic MCIの8％が1年間でADに転換する[1]との観点から、aMCIのAD転換予防は重要な課題である（推奨度2、エビデンスレベルM）。
  1. 769例のaMCI症例を対象にして、偽薬に対するドネペジルとビタミンE（Vit E）のAD転換抑制効果が検討された。3年の全試験期間を通したAD転換のオッズ比は、ドネペジル 0.80（p=.42）、Vit E 1.02（p=.91）であり、両薬ともにAD転換を有意に抑制するとはいえなかった。しかし、最初の1年間に限った場合はドネペジルが有意にAD転換を抑制し、さらにアポリポ蛋白E ε4遺伝子を1つでも有する症例では、ドネペジルのAD転換抑制効果は3年間にわたり認められた。一方、このサブ解析においてもVit EにはAD転換抑制効果は認められなかった[2]。また、MCIのAD転換予防に関して、2007年までに英文で発表された無作為比較試験（Randomized controlled study：RCT）のレビューでは、実薬群（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンのいずれか）におけるAD転換率はで13％（2年）～25％（3年）であり、偽薬の18％（2年）～28％（3年）よりも低率であるが統計学的有意性は認めていない[3]。
 
  1. 「認知」とは「対象についての知識を獲得することを目的として、それに注意を向け、情報を積極的に収集し、対象に関する形・色（視覚）、音（聴覚）、触感（感覚）を知覚し、判断や推理を加え、記憶する一連の過程をいう。複合的な認知機能障害により日常生活や職業活動が支障された場合を「認知症」と称し、これらの認知障害を認知症の「中核症状」と称する（推奨度2、エビデンスレベルO）。
  1. 中核症状には、実行機能を主体とする前頭葉機能障害、記憶障害、失見当識、失語、失行、失認などが含まれる。
  1. 前頭葉機能には発動性、抑制、判断、推測、抽象化、実行機能など社会生活に必須な機能が含まれる。そのなかでも重要な実行機能とは、①動機・意図・構想・抽象化を駆使して「目標設定」し、②手段・手順を考案・評価・選択して「計画立案」し、③方向性を維持しながら、行為を開始・維持・修正して「計画実行」し、④到達度を推測しながら初期計画を「効果的に遂行」し、目標に達するために必要な機能をいう[4]。
  1. 記憶はその持続時間から、即時記憶（数秒～数分）、近時記憶（数分～数週）、遠隔記憶（数カ月～数十年）と分類され、ADでは近似記憶が最も障害されやすい。一方、記憶はその内容からは陳述記憶（顕在記憶）と非陳述記憶（潜在記憶）に二分される[5]。陳述記憶とは言語で表現することの可能な記憶を指し、エピソード記憶と意味記憶の2種類がある。エピソード記憶とは、「いつ・どこで・だれが（に）・何を・なぜ・どうした」（5W1H）に関する記憶をいい、海馬・海馬傍回を含むPapez回路と前脳基底部が関与する。他方、意味記憶とは物事の概念・辞書的意味・知識に関する記憶であり、両側側頭葉先端と左側頭頭頂葉（言語性意味記憶）、右側頭後頭葉（視覚性意味記憶）が関与する。
  1. 非陳述記憶とは言葉では表現が困難な記憶を指し、その内容はプライミング（priming）と手続き記憶に大別される[6]。プライミングとは「意識されない見覚えの記憶」であり、次の行動を促進させる記憶である（商品宣伝が購買を促進した場合など）。手続き記憶とは体が覚える技能やスポーツに関する記憶であり、主に基底核・小脳が関与する。
  1. 失語は中枢性の言語機能障害であり、言語音を作るプログラミングの障害（発語失行）や構音障害（構音器官の運動障害による歪）とは区別される。概念を言語に置換して発話することが困難なものを運動失語（または表出型失語）、聴いた語音を言語として捉えて対応する概念と関連付けることの障害を感覚失語（または受容型失語）という。
  1. 失行とは行為の記憶が喪失・障害されることにより誤った行為をすることを指す。例えばバイバイや敬礼の模倣が「招き猫」の前足のような動きになる。なお、この行為異常は運動・感覚障害、小脳性運動失調症などに基づくものではないことが前提である。
  1. 失認とは、正しく知覚した対象の情報が対応する概念と結合しないため、対象の属性を認識できない状態をいう。例えば、視覚失認の場合、視覚情報が概念に到達しないために、見ている対象物が何であるかを認識できない。しかし、概念との連合が保たれている聴覚・触覚などを駆使すると対象物を瞬時に認識できる。失認と診断できるためには視覚・聴覚・体性感覚と意識が正常であることが前提となる。
 
  1. 周辺症状（BPSD: behavioral and psychological symptoms of dementia）は、認知症における精神・感情・行動障害などの非中核（認知）症状を指す[7]。BPSDの頻度と程度は認知症の重症度に概ね相関するが、特に全般性知能レベル低下と前頭葉機能障害の関わりが大きい[8][9]（推奨度2、エビデンスレベルO）。
  1. 因子分析によりBPSDを分類すると、精神症状には幻覚、妄想、誤認症候群、せん妄などが、感情症状には抑うつ・不安、アパシー・意欲低下、易怒性などが、行動症状には徘徊・多動、食行動異常、不潔行為、仮性作業、昼夜逆転、夕暮れ症候群などが分類される[10]。
  1. 精神症状：
  1. 幻覚：実在しない対象が視覚的に（幻視）、聴覚的に（幻聴）知覚されることをいう。また、「背後に誰かがいる」、「亡くなった親族が家にいる」などの知覚的要素を伴わない「気配」は実体的意識性（leibhaftige Bewusstheit）[11]といわれ、同様に幻覚の範疇に入る。
  1. 妄想：「訂正困難な判断の誤り」と定義される。物盗られ妄想、嫉妬妄想、迫害（被害）妄想が多いが、心気妄想、罪業妄想、誇大妄想や自分の内臓が溶けてしまったなどの妄想（コタール症候群）がみられる。
  1. 誤認症候群：人物、物、場所などを誤認することをいう。人物に関する誤認症候群にはCapgras症候群（身近な人を他人の化身と誤認）[12]とFregoli症候群（特定の人がすべての人物に変装し自分を騙していると誤認）[13]がある。「幻の同居人」（phantom boarder）は他人が自宅内や玄関先にいると誤認するものである。一見、実体的意識性に類似するが誤認症候群に属する。
  1. せん妄：脳の脆弱性を基盤とする意識内容の変容を指し、せん妄を背景にさらにさまざまなBPSDが出現する。
  1. 感情症状：
  1. 抑うつ状態・不安
  1. アパシー（無関心）・意欲低下：アパシー（apathy）の語源は「感情の消失」である。抑うつ気分、不安・焦燥、罪責感などを欠く点でうつ病とは異なる。
  1. 易怒性：患者本人に病識が残存する状態で、認知障害を非難されたり、事情を把握できないままに行動を制御・強制されることが引き金となりやすい。
  1. 行動異常：
  1. 徘徊・多動：外出目的の忘却（記憶障害）、方向がわからない（視空間障害）、対処法がわからない（判断力障害）、それらによる不安焦燥に基づき、何とかしようと歩き回る状態を徘徊、そわそわ落ち着かない状態を多動という。
  1. 食行動異常：多食、頻食、盗食、非食品の異食、不食、拒食がある。
  1. 不潔行為：弄便、放尿、整容拒否などがある。排便後処理がわからない場合や便失禁後の不快感から、素手で便を処理しようすることを弄便という。トイレの場所がわからない場合や実際の頻尿により放尿が出現する。また、汚染された身体を洗浄することを拒否することも不潔行為に入る。
  1. 仮性作業：一見、目的に沿った作業にみえるが、実際は意味のない行為を繰り返すことをいう。整理すると称しながら引き出しの内容物の出し入れを繰り返すことがその典型である。
  1. 昼夜逆転（睡眠障害）：夜間の覚醒・異常行動と昼間の傾眠傾向を指す。日中の活動性低下、昼寝、夜更かし、身体的不快（頻尿、瘙痒、逆流性食道炎、褥瘡疼痛など）、睡眠導入薬や向精神薬の誤用が原因であることが多い。
  1. 夕暮れ症候群：施設入所者の帰宅願望が夕方になると強くなり、多動、興奮、介護抵抗に至ることをいう。
 
  1. 脳内炎症は正常老化でも認められるが、ADではその程度が高度でありその病態に深く関わる（推奨度2、エビデンスレベルO）。
  1. 脳内炎症には脳組織である神経細胞、ミクログリア（MG）、アストロサイト（AC）、ADの主病態であるベータアミロイド（Aβ）、および、グリア（MG、AC）が分泌する各種炎症惹起物質が作用し合って炎症を促進する悪循環をなす。AD治療薬として抗炎症薬が注目された所以である。
  1. 一般に、炎症とはストレス、外傷、感染などの外的侵襲に対して、細胞とそれが分泌する関連物質が反応性に活性化し、侵襲から生体を保護する過程をいう。神経炎症にはMG・AC・マクロファージ・リンパ球の活性化と、その結果生じるサイトカイン、ケモカイン、活性酸素などの炎症惹起物質の放出が関与する[14]。また、ノルエピネフリンとアセチルコリンは抗炎症作用と神経保護作用を有すると考えられているが、青斑核やマイネルト基底核の変性はそれらの物質の欠乏をもたらし、これらの核から投射を受けている部位の炎症を助長する[15]。
  1. ADの場合、アミロイドカスケードにより生成されたAβは直接神経細胞を障害するだけではなく、MGを活性化することにより一酸化窒素、活性酸素、腫瘍壊死因子、インターロイキン、プロスタグランジンなどの炎症誘発物質の産生を誘導する。これらの炎症惹起物質により惹起された炎症機転を介してAβは間接的にAD病態の進行を促進する[16][17]。さらに、活性酸素の生体障害作用に対して生体側は解毒・障害修復機構をもって抗しようとするが、この侵襲と防衛の均衡が崩れた場合に酸化ストレスが生じる。高齢、虚血、高血糖、外傷などは酸化ストレスを増し、酸化ストレスはβ secretase活性を上げてAβ産生を増加させ、また産生されたAβは酸化ストレスを増大させる。この酸化ストレスとAβ産生増加の双方向性関わりが悪循環をなしAD病態の進行をさらに助長する[18]。
 
  1. NSAIDsがAβの細胞毒性に対して抑制作用を有することは細胞培養・動物実験で確認されている。ヒトではNSAIDsの慢性関節炎などに対する長期使用がADの発症遅延、症状進行抑制に有効であるという疫学的事実[19]がある（推奨度2、エビデンスレベルO）。
  1. NSAIDsはMGやAC内のシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase: COX）を抑制し、炎症惹起関連物質であるプロスタグランジンの産生を減じて脳内炎症を抑えることを介してADの病態を抑制すると考えられる。さらに、COX-2特異的NSAIDsは抗炎症作用とは別にAβによる海馬シナプス機能抑制の阻止作用を有しており、この作用を介してAβ誘発性細胞障害を抑制する[20]。さらにNSAIDsはβ、γ-secretase機能を調整することによるAβ産生抑制、アミロイドベータ構造を変化させることによるAβ凝集抑制、Aβ貪食亢進などにより脳内Aβを減少させると考えられている[15][16][21]。
  1. 他方、NSAIDsはPPARγ（peroxisome proliferator activated receptor gamma）を活性化することによりAD発症抑制・症状軽減に関わると推測されている[15][16][21]。PPARγはリガンドにより活性化される核受容体の1つでありiNOSのような炎症惹起関連分子の転写を抑制する。細胞培養や動物実験ではPPARγの活性化がAβレベルを下げることが確認されている[21]。臨床的にはPPARγアゴニストであるrosiglitazoneの24週投与がApoE ε4陰性の軽度～中等度AD症例における認知・機能改善を[22]、pioglitazoneの6カ月投与が糖尿病を合併した軽度ADの認知と頭頂葉血流を[23]改善させたと報告されている。
  1. NSAIDsの基礎的な資質に基づいてADに対する多くの治験が行われた。ADの症状改善・進行抑制に効果を認めた報告が少数あるが、期待に反してほとんどの治験で統計学的に有意な効果が認められていない。現時点ではNSAIDsのAD治療薬としての効果は否定的に考えられている[24]。
病歴・診察のポイント  
初診時：病歴聴取、身体診察、認知機能診察
  1. 認知症診断の基本は正確な病歴聴取、身体診察、および認知機能診察である。それらに優る補助診断法はない。

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薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
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（詳細はこちらを参照）
著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
福井俊哉 : 特に申告事項無し[2024年]
監修：高橋裕秀 : 特に申告事項無し[2024年]

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