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びまん性汎細気管支炎(DPB)

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著者: 小宮幸作 大分大学医学部 呼吸器・感染症内科学講座

監修: 長瀬隆英 東京大学名誉教授

著者校正/監修レビュー済：2024/05/01
参考ガイドライン：
  1. 日本呼吸器学会：咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. 定期レビューを行い、以下について改訂・追記を行った。
  1. 急性増悪時の抗菌薬の使い方について改訂を行った。
  1. 症例案に「エリスロマイシンの少量長期投与で軽快した例」を追記した。

概要・推奨   

  1. エリスロマイシンで治療を開始する（推奨度1）。
  1. 無効時は、肺非結核性抗酸菌症の除外を行った上でクラリスロマイシンまたはロキシスロマイシンに変更する。さらに無効であればアジスロマイシンへの変更を考慮する（推奨度2）。
  1. 急性増悪時には外来であればレスピラトリーキノロン、入院であれば耐性誘導防止の観点からペニシリン系抗菌薬の点滴を行う（推奨度2）。
鑑別診断 副鼻腔気管支症候群に含まれる疾患
画像　胸部X線
画像　胸部CT

病態・疫学・診察 

疾患情報（疫学・病態）  
  1. びまん性汎細気管支炎（DPB）は日本で疾患概念が確立され、慢性の膿性痰、咳嗽、ならびに労作時息切れが持続する原因不明の慢性上気道・下気道の炎症性疾患を特徴とする。
  1. かつては多量の膿性痰を主訴に、慢性呼吸不全の末に死亡するきわめて予後不良であった。
  1. 慢性副鼻腔炎の合併または既往を認め、胸部X線にて両肺野びまん性散布性粒状影、あるいは胸部CTでは両肺野びまん性小葉中心性粒状病変がみられる。
  1. 東アジアに集積する慢性気道炎症性疾患であり、近年は国内罹患率の減少がみられている。HLA-B54の陽性率が日本人では高率であり、ムチン様遺伝子PBMUCL1が候補遺伝子の1つであると報告されている[1]。
  1. DPBの原因は不明であるが、東アジアに集積する疾患であることから遺伝的素因の関与が考えられている[2]。
 
問診・診察のポイント  
  1. 慢性の気道症状があることを確認する。

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文献 

Minako Hijikata, Ikumi Matsushita, Goh Tanaka, Tomoko Tsuchiya, Hideyuki Ito, Katsushi Tokunaga, Jun Ohashi, Sakae Homma, Yoichiro Kobashi, Yoshio Taguchi, Arata Azuma, Shoji Kudoh, Naoto Keicho
 Molecular cloning of two novel mucin-like genes in the disease-susceptibility locus for diffuse panbronchiolitis.
Hum Genet. 2011 Feb;129(2):117-28. doi: 10.1007/s00439-010-0906-4. Epub 2010 Oct 28.
Abstract/Text Diffuse panbronchiolitis (DPB) is a rare complex genetic disease affecting East Asians and is strongly associated with the class I human leukocyte antigens (HLA)-B54 in Japanese and HLA-A11 in Koreans. We recently showed that an HLA-associated major susceptibility gene for DPB is probably located within the 200 kb in the class I region 300 kb telomeric of the HLA-B locus on the chromosome 6p21.3. We cloned two novel mucin-like genes designated panbronchiolitis related mucin-like 1 and 2 (PBMUCL1 and PBMUCL2) in the candidate region, which form a mucin-like gene cluster together with two adjacent genes, MUC21 and DPCR1. PBMUCL1 gene expression was remarkably upregulated by polyinosine-polycytidylic acid [poly(I:C)] stimulation in normal human bronchial epithelial cells redifferentiated at the air-liquid interface. We found genetic polymorphisms in PBMUCL1 gene which were associated with DPB: the A-allele of the PBMUCL1 intron 2 single nucleotide polymorphism (SNP) was positively associated and variable numbers of tandem repeats (VNTR) polymorphism in exon 3 (1,890-base pair deletion) was negatively associated. Despite a strong association with HLA-B in the Japanese, the mucin-like gene PBMUCL1 is also one of the candidate genes of DPB susceptibility.
PMID 20981447
N Keicho, J Ohashi, G Tamiya, K Nakata, Y Taguchi, A Azuma, N Ohishi, M Emi, M H Park, H Inoko, K Tokunaga, S Kudoh
 Fine localization of a major disease-susceptibility locus for diffuse panbronchiolitis.
Am J Hum Genet. 2000 Feb;66(2):501-7. doi: 10.1086/302786.
Abstract/Text Diffuse panbronchiolitis affecting East Asians is strongly associated with the class I human leukocyte antigen (HLA) alleles. Recent observations suggest that a major disease-susceptibility gene may be located between the HLA-B and HLA-A loci in the class I region of the major histocompatibility complex on chromosome 6. To test this possibility, we analyzed 14 polymorphic markers in 92 Japanese patients and 93 healthy controls. Of these, seven marker alleles, including HLA-B54 and HLA-A11, were significantly associated with the disease. Maximum-likelihood haplotype analysis and subsequent direct determination of individual haplotypes identified a group of disease-associated haplotypes, one of which contained all seven disease-associated marker alleles. Another haplotype, containing HLA-B*5504, was also associated with the disease. All these haplotypes seem to have diverged from a common ancestral haplotype in East Asians and share a specific segment containing three consecutive markers between the S and TFIIH loci in the class I region. Furthermore, one of the markers within the candidate region showed the highest delta value, indicating the strongest association. Of 20 Korean patients with diffuse panbronchiolitis, 17 also shared the combination of the disease-associated marker alleles within the candidate region. These results indicate that an HLA-associated major susceptibility gene for diffuse panbronchiolitis is probably located within the 200 kb in the class I region 300 kb telomeric of the HLA-B locus on the chromosome 6p21.3.
PMID 10677310
中田紘一郎ほか：DPBの治療ガイドライン – 最終報告、厚生科学研究 特定疾患対策研究事業 びまん性肺疾患調査研究班 平成11年度報告書. P111, 2000.
日本結核・非結核性抗酸菌症学会 非結核性抗酸菌症対策委員会／日本呼吸器学会 感染症・結核学術部会：成人肺非結核性抗酸菌症化学療法に関する見解――2023年改訂. 結核. 2023; 98(5): 177-87. Available from: https://www.kekkaku.gr.jp/wp-content/uploads/2023/06/876fc7b7e79db16bd4f10d91fc884e3c.pdf
医薬品の適応外使用に係る保険診療上の取扱いについて 厚生労働省保医発0928第1号 平成23年9月28日.
Yoshinobu Saito, Arata Azuma, Taisuke Morimoto, Kazue Fujita, Shinji Abe, Takashi Motegi, Jiro Usuki, Shoji Kudoh
 Tiotropium ameliorates symptoms in patients with chronic airway mucus hypersecretion which is resistant to macrolide therapy.
Intern Med. 2008;47(7):585-91. Epub 2008 Apr 1.
Abstract/Text OBJECTIVE: Low-dose, long-term macrolide therapy has been shown to be effective for the treatment of diffuse panbronchiolitis (DPB) and similar disorders in terms of the presence of airway mucus hypersecretion such as bronchiectasis, chronic bronchitis and sinobronchial syndrome. However, there are some patients, especially advanced cases, whose volume of sputum does not decrease sufficiently with macrolide therapy. These patients suffer from copious expectoration. There is currently no effective treatment, and an effective therapy is therefore urgently required. The aim of this study was to clarify whether or not the inhalation of tiotropium improves the symptoms in these cases.
METHODS: Tiotropium (18 microg/day) was administered to patients with DPB and similar disorders with airway mucus hypersecretion who did not respond to macrolide. The symptoms were evaluated by a visual analog scale (VAS) prior to and at 1 and 3 months after tiotropium administration. Radiological and pulmonary function tests were also performed to evaluate the effects of tiotropium.
RESULTS: Thirteen patients (DPB 5, sinobronchial syndrome 5, bronchiectasis 3) were enrolled. The VAS scores were dramatically improved after the introduction of tiotropium. FEV(1) was significantly improved after 3 months of treatment with tiotropium. In contrast, the radiological findings remained unchanged.
CONCLUSION: Tiotropium improved the symptoms of cough, sputum and breathlessness in the macrolide-resistant cases of DPB or similar disorders. These beneficial effects might be due to the suppression of airway secretion through the anticholinergic effect of tiotropium on the submucosal gland, however, the long-term efficiency of this treatment still needs to be further assessed.
PMID 18379141
日本呼吸器学会、咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019作成委員会編：咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019、メディカルレビュー社、2019.
Matthew G Johnson, Christopher Bruno, Mariana Castanheira, Brian Yu, Jennifer A Huntington, Patricia Carmelitano, Elizabeth G Rhee, Carisa De Anda, Mary Motyl
 Evaluating the emergence of nonsusceptibility among Pseudomonas aeruginosa respiratory isolates from a phase-3 clinical trial for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP).
Int J Antimicrob Agents. 2021 Mar;57(3):106278. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2021.106278. Epub 2021 Jan 9.
Abstract/Text OBJECTIVES: The emergence of nonsusceptibility to ceftolozane/tazobactam and meropenem was evaluated among Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) lower respiratory tract isolates obtained from participants in the ASPECT-NP clinical trial.
METHODS: ASPECT-NP was a phase-3, randomised, double-blind, multicentre trial that demonstrated noninferiority of 3 g ceftolozane/tazobactam q8h versus 1 g meropenem q8h for treatment of ventilated hospital-acquired/ventilator-associated bacterial pneumonia. Molecular resistance mechanisms among postbaseline nonsusceptible P. aeruginosa isolates and clinical outcomes associated with participants with emergence of nonsusceptibility were examined. Baseline susceptible and postbaseline nonsusceptible P. aeruginosa isolate pairs from the same participant underwent molecular typing.
RESULTS: Emergence of nonsusceptibility was not observed among the 59 participants with baseline susceptible P. aeruginosa isolates in the ceftolozane/tazobactam arm. Among 58 participants with baseline susceptible P. aeruginosa isolates in the meropenem arm, emergence of nonsusceptibility was observed in 13 (22.4%). Among participants who received ceftolozane/tazobactam and meropenem, 5.1% and 3.4% had a new infection with a nonsusceptible strain, respectively. None of the isolates with emergence of nonsusceptibility to meropenem developed co-resistance to ceftolozane/tazobactam. The molecular mechanisms associated with emergence of nonsusceptibility to meropenem were decreased expression or loss of OprD and overexpression of MexXY.
CONCLUSIONS: Among participants with emergence of nonsusceptibility to meropenem, clinical outcomes were similar to overall clinical outcomes in the ASPECT-NP meropenem arm. Ceftolozane/tazobactam was more stable to emergence of nonsusceptibility versus meropenem; emergence of nonsusceptibility was not observed in any participants with baseline susceptible P. aeruginosa who received ceftolozane/tazobactam in ASPECT-NP.

Copyright © 2021. Published by Elsevier Ltd.
PMID 33434676
薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※同効薬・小児・妊娠および授乳中の注意事項等は、海外の情報も掲載しており、日本の医療事情に適応しない場合があります。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適応の査定において保険適応及び保険適応外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適応の記載の一部を割愛させていただいています。
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著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
小宮幸作 : 講演料（杏林製薬（株），日本ベーリンガーインゲルハイム（株），ＭＳＤ（株））[2024年]
監修：長瀬隆英 : 特に申告事項無し[2024年]

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